Эндрю Стил - Бессмертные. Почему гидры и медузы живут вечно, и как людям перенять их секрет

FOXO3 —ген долголетия, который находят у супердолгожителей. Сегодня его изучению посвящены работы самых разных центров.

Следующий наиболее перспективный ген долголетия – FOXO3. Мало того, что его варианты связаны с экстремальным долголетием у людей-долгожителей; есть также доказательства его важности, полученные в экспериментах на модельных организмах. Благодаря эволюционной консервативности мы разделяем многие из генов с организмами, такими же далекими, как мухи и черви-нематоды. FOXO3 очень похож на ген нематод daf-16, который, как daf-2 и age-1, которые вы помните из Главы 3, влияет на продолжительность жизни червей через сигнальный путь инсулина. Как и наши собратья-черви, люди с благоприятным вариантом FOXO3, вероятно, испытывают мягкую генетическую симуляцию, похожую на диетическое ограничение, наслаждаясь такими эффектами, как повышенная аутофагия, которая замедляет старение ровно настолько, чтобы эти вариации FOXO3 были заметно более распространены у людей, доживших до глубокой старости.

Другое необычное место для поиска генов долголетия – изолированные популяции. Представьте, что вы носитель мутации долголетия, которая добавит вам пять лет жизни. Когда вы умрете в 91 год, а не в 86, до которого вы дожили бы без мутации, это вряд ли привлечет внимание научного или медицинского сообщества. 91 год – это, конечно, хорошо, но далеко не неслыханно. Если у вас есть пара детей, вы можете передать мутацию одному из них, а они могут передать ее одному из своих отпрысков и так далее. Если мутация не заставит ваших потомков рожать в среднем больше детей, то не распространится по популяции, а просто будет дрейфовать со случайным увеличением или уменьшением частоты.

Однако в изолированных сообществах мутации могут сохраняться. Если нет огромной популяции, в которой их можно было бы потерять, они могут появиться у значительной части гораздо меньшего сообщества чисто случайно. Мутация может распространиться на разные семьи, и через несколько поколений два человека, потомки первоначального носителя, могут встретиться, полюбить друг друга и завести собственных детей. Именно этот феномен лежит в основе опасности рождения детей у братьев с сестрами или двоюродными родственниками. Если оба родителя являются носителями редкой «рецессивной» версии гена, вызывающего заболевание (что хорошо, если у вас только одна копия), есть один шанс из четырех, что у их ребенка будет две копии, которые приведут к развитию проблемы со здоровьем, вызванной мутацией.

Именно эта цепочка событий привела трехлетнюю девочку из общины амишей Старого обряда [73] Амиши – религиозное христианское течение, консервативная ветвь анабаптизма. Большинство проживает в обособленных поселениях в США и Канаде, вступают в брак только с единоверцами. Амиши старого обряда – основное множество амишей, исходный соглас, от которого затем отделились другие согласы амишей. – Примеч. пер. в Берне, штат Индиана, в больницу в середине 1980-х годов – путешествие, которое в итоге привело к открытию нового гена человеческого долголетия. После удара головой у девочки образовалось скопление крови под кожей головы, и операция по его удалению только усугубила ситуацию – пациентка чуть не истекла кровью до смерти. Несколько лет спустя операция, которая понадобилась из-за зубного абсцесса, чуть не заставила ее утонуть в собственной крови. Существует набор «нарушений свёртываемости крови», которые могут быть ответственны за то, что кровь не сворачивается, чтобы запечатать рану, но один за другим врачи устраняют их. Состояние этой девочки было чем-то, что в то время было неизвестно медицинской науке. Только благодаря настойчивости врача и специалиста по свертыванию крови по имени Эми Шапиро была обнаружена основная причина кровотечений пациентки.

Просматривая литературу в поисках подсказок, Шапиро прочитала о белке под названием PAI-1, который участвует в свертывании крови. В конце концов ей удалось уговорить коллегу проверить последовательность гена, кодирующего его, SERPINE1, в ДНК девочки. Они обнаружили ошибку в двух буквах – процесс копирования ДНК заикался, превращая «ТА» в «ТАТА». Из-за этого крошечного изменения пациентке сильно не хватало рабочего PAI-1, что вызывало у нее проблемы со свертываемостью крови, но в остальном она казалась совершенно здоровой. Дальнейшее тестирование показало, что у ее родителей было по одной копии мутировавшего SERPINE1, из-за чего выделялось меньше PAI-1, чем обычно, но они, казалось, были совершенно не затронуты болезнью, даже их кровь свертывалась, как у вполне здоровых людей.

Другие исследования показали, что люди с более высоким уровнем PAI-1, вызванным другой мутацией, подвергаются более высокому риску развития сердечно-сосудистых заболеваний. Это приводит к естественному вопросу: если больше PAI-1 – это плохо, то меньше – лучше? Сообщество амишей в Берне предоставило идеальный тестовый случай, и Шапиро обратилась в Национальные институты здравоохранения (National Institutes of Health, NIH) за финансированием для проведения исследования. Ее заявка на грант была отклонена: в NIH не думали, что 100 испытуемых будет достаточно, чтобы обнаружить статистически достоверный эффект. Как же они ошибались! В 2015 году почти двести амишей добровольно прошли серию медицинских тестов, изучающих состояние их крови и сердца. У тех, у кого была одна копия мутировавшего гена SERPINE1, сердечно-сосудистое здоровье было несколько лучше, чем у тех, у кого было две копии обычного гена, а еще у этих счастливчиков были более длинные теломеры. У них также было гораздо меньше шансов заболеть диабетом – у 8 из 127 человек без мутации был диабет, против нуля из 43 амишей с мутацией. Самое поразительное, что, используя генетическое тестирование и построение генеалогического древа, чтобы узнать генотип родственников, которые уже умерли, исследование показало, что люди с мутацией жили в среднем на десять лет дольше, чем те, у кого было две копии нормального гена. Это увеличило среднюю продолжительность жизни с 75 до 85 лет. Как такое возможно?

Так вот, за прошедшие десятилетия с момента его открытия мы узнали, что PAI-1 – это белок, который отвечает не только за свертывание крови. Как и большинство генов, он задействован в ряде различных процессов в организме. Возможно, наиболее важно, когда речь заходит о старении, что PAI-1 связан с клеточным старением. Он одновременно участвует во внутреннем принятии решений, когда клетка рассматривает вопрос о старении, и является компонентом секреторного фенотипа, связанного со старением, с помощью которого стареющие клетки сеют хаос по всему телу. Снижение вероятности старения и потенции SASP – два вероятных способа продлить продолжительность жизни. В то время как у носителей единственной копии мутации, по-видимому, нет никаких проблем со свертыванием крови, также возможно, что немного менее энергичная система свертывания может принести пользу, когда вы становитесь старше, уменьшая вероятность таких проблем, как инсульт.