Ирина Якутенко - Вирус, который сломал планету. Почему SARS-CoV-2 такой особенный и что нам с ним делать

Рис. 2.Частица SARS-CoV-2 — ограниченная липидной мембраной сфера размером около 95 нм без учета торчащих наружу тримеров спайк-белка и 120–130 нм с ними. Внутри компактно упакована геномная РНК, намотанная на каркас из N-белка — в реальной вирусной частице она занимает внутреннее пространство почти целиком. SARS-CoV-2 не слишком похож на другие человеческие коронавирусы — геном ближайшего родственника SARS отличается на целых 20 %. Зато с одним из коронавирусов летучих мышей RaTG13 он схож на 96 %. Не исключено, что ученым удастся найти в рукокрылых еще более близкие вирусы, от которых мог произойти SARS-CoV-2

Хотя на первый взгляд так не скажешь. С виду SARS-CoV-2 устроен точно так же, как и множество других вирусов. Это сферическая частица со средним диаметром около 120 нанометров, покрытая многочисленными выростами. Утверждается, что благодаря им коронавирусы выглядят как маленькие короны (отсюда и название), но вообще-то куда больше они напоминают морскую мину — да и по смыслу морская мина ближе {3} 3 На самом деле, сравнивая SASR-CoV-2 с короной, авторы названия, скорее всего, имели в виду солнечную корону. Но вариант с морской миной по-прежнему представляется более удачным. . Крупные выросты образованы так называемым шиповидным белком, он же спайк-белок, или S-белок (от английского spike — шип). С его помощью коронавирус цепляется за клеточные белки-рецепторы, которые выступают далеко за поверхность клетки. Выросты помельче — это структурный M-белок (от английского membrane protein , мембранный белок). Есть еще E-белок (от английского envelope protein , белок оболочки), который почти совсем не выдается за пределы сферы. M-, S- и E-белки погружены в липидную (жировую) мембрану, которая отделяет внутренность вирусной частицы от окружающей среды. То есть фактически вирус — это пузырек, стенка которого образована липидными молекулами с вкраплениями белков. Причем мембрана у вируса не своя, а позаимствованная у предыдущего хозяина: синтез липидов — сложный многостадийный процесс, требующий множества ферментов, генов которых у паразита нет. Внутри пузырька находится вирусная РНК, намотанная на каркас из N-белка (от английского nucleocapsid protein , белок нуклеокапсида). И это всё.

Несмотря на такую аскетичность, вирусная частица SARS-CoV-2 имеет все необходимое, чтобы весьма эффективно проникать в клетки организма-хозяина. Главными воротами, через которые вирус попадает внутрь, являются рецепторы ACE2, или, по-русски, АПФ2, что расшифровывается как ангиотензин-превращающий фермент 2. Вместе с ангиотензин-превращающим ферментом 1 (АПФ1, или ACE) ACE2 входит в так называемую ренин-ангиотензиновую систему, которая регулирует кровяное давление. Никакого глобального смысла в том, что вирус цепляется именно за ферменты системы, ответственной за давление, нет: скорее всего, ACE2 стал мишенью вируса случайно в ходе многочисленных циклов адаптации паразита к клеткам хозяина.

Рецепторы ACE2 — трансмембранные белки {4} 4 Хотя существует и форма, которая не закреплена в мембране. , то есть они погружены в наружную клеточную мембрану, которая отграничивает клетки животных от окружающей среды. Они есть на клетках дыхательных путей, тонкого кишечника, стенок сосудов (эндотелия), яичек и некоторых других {5} 5 В этом месте вдумчивый читатель может спросить: если ACE2 входит в систему, отвечающую за давление, что он делает во всех этих органах? Правильный ответ на это: мы точно не знаем. Биологические системы очень сложны, и нередко один и тот же игрок задействован в самых разных процессах, а сами эти процессы сложно влияют друг на друга. После эпидемии SARS предпринимались cлабые попытки разобраться, какие еще функции выполняет в организме ACE2 [3] , однако особого развития подобные работы не получили и ограничиваются в основном животными моделями. . Это теоретически означает, что SARS-CoV-2 может проникать во все эти органы, и действительно, было установлено, что вирус умеет внедряться, например, в клетки кишечника и яичек. Но эти локации вирусу по каким-то причинам не нравятся: если он и размножается там, то не слишком активно, не вызывая развития серьезных патологических процессов. А вот в клетках дыхательных путей, и особенно в клетках легких, SARS-CoV-2 разворачивает бурную деятельность.

Коронавирус цепляется за выступающий над поверхностью клеток ACE2 при помощи своего S-белка. В связывании участвует не весь белок, а его наружная расширенная часть — ее называют S1-фрагментом. Непосредственно с рецептором взаимодействует RBD-участок ( receptor binding domain — домен, ответственный за связывание с рецептором), который очень точно прилегает к ACE2, повторяя все его выемки и впадины. Ученые любят называть такое точное присоединение взаимодействием типа ключ — замок.

ACE2 — не единственный рецептор, прилипнув к которому SARS-CoV-2 может проникнуть в клетки. В марте 2020 года ученые обнаружили [4] K. Wang et al. , «SARS-CoV-2 invades host cells via a novel route: CD147-spike protein», bioRxiv , p. 2020.03.14.988345, Jan. 2020. , что этот коронавирус умеет цепляться за рецепторы CD147. Но вот загвоздка: CD147 почти не встречаются на поверхности клеток дыхательных путей. Зато этих рецепторов много на иммунных клетках, в некоторые из которых, как было показано группой исследователей из Китая и США [5] X. Wang et al. , «SARS-CoV-2 infects T lymphocytes through its spike protein-mediated membrane fusion», Cell. Mol. Immunol. , Apr. 2020. , вирус может проникать. Пока до конца не ясно, использует ли он при этом CD147 или, может быть, какой-то третий тип рецепторов. Но сама возможность вторжения коронавируса в иммунные клетки вызывает настороженность, потому что именно разбаланс иммунного ответа является основной причиной смерти от SARS-CoV-2. Впрочем, похоже, что проникновение в иммунные клетки — необязательный и уж точно не основной механизм патогенеза вируса. О том, как именно SARS-CoV-2 влияет на иммунитет, мы подробнее поговорим в главе «Что коронавирус делает с нами».

Самого по себе связывания с ACE2 уже достаточно для проникновения. Разумеется, не каждая вирусная частица, зацепившаяся за рецептор, сумеет попасть внутрь клетки, однако при существенном количестве вируса довольно у многих это получится. Но коварные вирусы придумали {6} 6 Повторюсь: вирусы не обладают разумом и не сидят ночами, планируя, как бы поработить еще больше жертв. Этот механизм они получили в ходе случайных мутаций или рекомбинации (обмена кусками генетического материала) с другими вирусами. Просто так удобнее описывать происходящее. дополнительный механизм, радикально увеличивающий шансы на проникновение: они используют сидящие в мембране протеазы {7} 7 По названию белка можно узнать, что он делает. Окончание — аза указывает на то, что белок обладает ферментативной активностью, то есть может катализировать какую-нибудь химическую реакцию. Первая часть названия отражает субстрат, реакцию с которым катализирует фермент, — в данном случае это протеины, то есть белки. По тому же принципу фермент, липаза катализирует расщепление жиров, а рибонуклеаза, или РНКаза, отвечает за расщепление рибонуклеиновых кислот. На самом деле это только одна из классификаций (есть еще, например, классификация по типу катализируемой реакции), но знать именно ее полезно, так как она позволяет, не залезая в «Википедию» или учебник биохимии, сразу понять, какую функцию выполняет тот или иной белок. — ферменты, расщепляющие белки. Такие протеазы чрезвычайно важны для клетки, так как очень многие белки изначально синтезируются в виде полуфабрикатов — длинных аминокислотных цепей. Для того чтобы перевести такие заготовки в рабочую форму, их нужно разрезать в одном или нескольких местах — иногда чтобы откусить лишний хвостик, иногда потому, что свернуться в молекулы правильной формы могут только короткие цепочки. Множество таких протеаз находится в мембране большой внутриклеточной фабрики всевозможных полезных веществ под названием аппарат Гольджи. Но некоторые выносятся на внешнюю мембрану, вероятно для того, чтобы завершить процесс производства белков, которые активны на поверхности клетки или выделяются вовне, например, разнообразных сигнальных молекул. Еще часть протеаз оказывается на внешней мембране как побочный продукт внутриклеточной логистики — ферменты попадают туда в пузырьках с разными экспортными белками, регулярно поставляемыми из аппарата Гольджи.