Руслан Линчак - Антитромботическая терапия в клинике внутренних болезней

Тромбоцит окружен двухслойной фосфолипидной мембраной, в которую встроены рецепторные гликопротеины (ГП), взаимодействующие со стимуляторами (агонистами) адгезии и агрегации этих клеток. Ключевую роль в процессе усиления агрегации и адгезии тромбоцитов играют ГП Ib, взаимодействующие с фактором Фон Виллебранда (фФВ) и коллагеном, а также ГП IIb/IIIа, связывающиеся с АДФ, адреналином и другими агонистами агрегации. В процессе активации тромбоцитов меняется форма этих клеток, они становятся вначале шарообразными с большим количеством внутриклеточных секреторных гранул. В последующем на их поверхности появляются отростки – «псевдоподии», и многократно усиливается экспрессия рецепторов Ib и IIb/IIIa. Такие тромбоциты секретируют в кровь биологически активные вещества (АДФ, серотонин, адреналин и др.), находящиеся в гранулах, что значительно способствует адгезии тромбоцитов. Возрастает способность ГП IIb/IIIа соединяться с фибриногеном с образованием между клетками фибриногеновых и фибриновых мостиков [2].

Большая роль в регуляции тромбоцитарного гемостаза принадлежит производным арахидоновой кислоты. Адгезивно-агрегационная функция тромбоцитов в значительной степени зависит от транспорта ионов кальция в эти клетки. В тромбоцитах из арахидоновой кислоты с участием ЦОГ образуется мощный стимулятор агрегации и ангиоспазма – вазоконстриктор тромбоксан А 2 (ТХА2). Кроме того, ТХА2 за счет инициации тромбообразования способствует развитию атеросклеротических бляшек и увеличению размеров поражения. ТХА 2может играть также роль медиатора ишемии, которая связана с агрегацией тромбоцитов. Дисбаланс между тромбоксаном и простациклином резко усиливает агрегацию и реакцию высвобождения гранул [1].

При ряде наследственных и приобретенных тромбоцитопатий нарушение образования ТХА2 в результате снижения активности или блокады ЦОГ или тромбоксан-синтетазы ведет к выраженному нарушению функции тромбоцитов, способствует развитию кровоточивости, что наблюдается при ряде наследственных и приобретенных тромбоцитопатий. Точно так же нарушение синтеза простациклина в сосудистой стенке или снижение его поступления в кровь ведет к повышенной склонности тромбоцитов к агрегации, создает тромбогенную опасность [4].

ЭРИТРОЦИТЫзанимают почти половину всего объема крови, в норме отталкиваются друг от друга за счет выраженного статического заряда на мембране. В процессе свертывания крови эритроциты служат матрицей для сборки фибрина, теряют поверхностный заряд. Крупные агрегаты эритроцитов, склеенных фибрином «заиливают» кровь (сладж-феномен). Нитями фибрина эритроциты рвутся на осколки, при разрушении фрагментированные клетки выбрасывают тканевой тромбопластин – активатор внутреннего пути свертывания [2].

Высокая способность к деформации обеспечивает способность эритроцита проникать в сосуды, диаметром меньше, чем сама клетка. Эритроциты с высоким содержанием фибрина и фибриногена на мембране не способны проникать в капилляры, сбрасываются по шунтам между артериолами и венулами. Это приводит к нарушению микроциркуляции, оксигенации тканей [4].

МАКРОФАГИ– ключевые клетки, ориентирующие иммунный ответ на активацию свертывания крови, призванную локализовать возбудителя тромбами и препятствовать его распространению по организму. Синтезируют многие факторы свертывания крови, фактор некроза опухоли, а гибель макрофага сопровождается выбросом тканевого тромбопластина [2].

В. ПЛАЗМЕННЫЕ ФЕРМЕНТНЫЕ ФАКТОРЫ СВЕРТЫВАНИЯ

Большинство факторов свертывания крови представляют собой белки или гликопротеиды, которые синтезируются в клетках печени, и после выхода в кровяное русло, при условии интактности сосудистой стенки, циркулируют в нем в неактивном состоянии. Соприкосновение факторов свертывания с инородной поверхностью (поврежденными тканями сосудов) служит пусковым механизмом для их активации. Формируется проферментно-ферментный каскад, в котором проферменты, переходя в активное состояние, способны активировать другие факторы свертывания [1, 4, 5].

По решению международного комитета факторы свертывания обозначаются римскими цифрами в порядке хронологии их открытия (таблица 2).

Различают два основных механизма свертывания крови – сосудисто-тромбоцитарный и коагуляционный. Деление в хронологическом порядке носит условный характер, т.к. ряд процессов протекают одномоментно [1, 3, 6].

А. СОСУДИСТО-ТРОМБОЦИТАРНЫЙ МЕХАНИЗМ КОАГУЛЯЦИИ

Обеспечивается взаимодействием тромбоцитов и сосудистой стенки. В результате формируется непрочный тромбоцитарный тромб, обеспечивающий остановку кровотечения только из мелких сосудов [1, 6].

В ответ на повреждения сосудистой стенки под влиянием адреналина и норадреналина, а также высвобождающихся из тромбоцитов тромбоксана А2, серотонина и других биологически активных веществ возникает кратковременный первичный спазм сосуда. К месту повреждения сосуда, изменившему свой потенциал с отрицательного на положительный, устремляются тромбоциты, происходит их прикрепление к поврежденной поверхности – адгезия тромбоцитов . Фактор Фон Виллебранда, находящийся в эндотелии, плазме и тромбоцитах, активирует несколько своих центров. С помощью одного из них связывается с рецепторами тромбоцитов ГП Ib, с помощью другого – с субэндотелием или коллагеновыми волокнами поврежденного сосуда. Таким образом, с помощью данного фактора тромбоцит оказывается, как бы «подвешенным» к травмированной поверхности сосуда. В дальнейшем наступает агрегация тромбоцитов – их склеивание между собой у места сосудистого повреждения под воздействием усиленно выбрасывающегося в кровь из тромбоцитов АДФ и других хемоаттрактантов. Под влиянием АДФ многократно усиливается экспрессия ГП IIb/IIIa на мембране тромбоцитов, к которым крепятся нити фибриногена, связывающие близлежащих тромбоциты между собой. Клетки также «цепляются» друг за друга образовавшимися псевдоподиями. В результате образуется рыхлая тромбоцитарная пробка, через которую может проходить плазма крови. Это обратимая волна агрегации тромбоцитов [1].

На следующем этапе между тромбоцитами разрушается мембрана, они сливаются в однообразную массу, образуя конгломерат, непроницаемый для плазмы крови. Реакция происходит под влиянием тромбина, разрушающего мембрану тромбоцитов, что, в свою очередь, ведет к выходу из тромбоцитов физиологически активных веществ: серотонина, гистамина, нуклеотидов, ферментов и факторов свертывания крови. Их выделение способствует вторичному спазму сосудов. Фактор 3 тромбоцитов посредством тромбоцитарной протромбиназы запускает механизм плазменного гемостаза . С этого момента наступает необратимая волна агрегации тромбоцитов [6].