Руслан Линчак - Антитромботическая терапия в клинике внутренних болезней

В дальнейшем под действием АДФ тромбоцитов из тубулярной системы происходит выход Са в цитоплазму, сокращение их актомиозиового комплекса и в конечном итоге – ретракция тромбоцитарного тромба – сокращение и уплотнение тромбоцитарной пробки, закрепление ее в поврежденном сосуде. В мелких сосудах гемостаз на этом заканчивается. Тромбоцитарный тромб, будучи непрочным, не выдерживает большого кровяного давления в крупных сосудах и вымывается. Включение коагуляционного механизма обеспечивает образование уже более прочного фибринового тромба [4, 5].

Б. ПЛАЗМЕННЫЙ МЕХАНИЗМ КОАГУЛЯЦИИ

Реализуется цепью последовательных реакций активирования комплекса белков, находящихся в плазме (плазменные факторы гемокоагуляции). На основе тромбоцитарного тромба формируется прочный фибриновый тромб, противодействующий кровопотере в сосудах диаметром более 100 мкм [2].

Плазменный механизм включает 3 основных этапа [1, 2, 4]:

1. Комплекс последовательных реакций, приводящих к образованию протромбиназы (комплекс Xa + Va ), которая во вторую фазу обеспечит протеолитическое расщепление протромбина в тромбин.

2. Переход протромбина (фактор II ) в тромбин (фактор II а).

3. Превращение фибриногена (фактор I ) в фибрин-мономер (фактор Im )и дальнейшая полимеризация фибрина с образованием в конечном итоге труднорастворимого фибрина-полимера.

Первый этап– образование протромбиназы( Xa + Va ) –осуществляется по внешнему и внутреннему пути (механизму). И при внешнем, и при внутреннем пути активация факторов свертывания происходит на фосфолипидных мембранах поврежденных тканей и/или тромбоцитов.

Активация по внешнему пути протекает в течение нескольких секунд и опосредуется тканевым фактором (ТФ) – белком фосфолипидных мембан, выполняющего функцию трансмембранного рецептора. ТФ в изобилии находится в клетках, окружающих сосуды извне, что и определило название « внешний» путь активации. Внутренний механизм инициируется факторами, высвобождающимися из поврежденных клеток крови, преимущественно тромбоцитов и эритроцитов, а его продолжительность активации – минуты. Оба пути замыкаются на факторе Xа, и далее протекают одинаковым образом, и обозначаются как общий путь свертывания [1].

Разделение на внешний и внутренний пути активации свертывания крови является достаточно условным, поскольку в организме оба процесса тесно взаимосвязаны. Например, через активацию фактора IX активным фактором VII, а также посредством плазменного калликреина, который одновременно активирует факторы XII и VII. Однако подобное разделение упрощает интерпретацию лабораторных тестов, используемых для оценки состояния свертывания крови, в которых искусственно создаются условия для активации фактора X по внешнему или по внутреннему пути [6].

Второй этап– образование тромбина– играет одну из ключевых ролей в процессе формирования тромба. Образование тромбина в небольшом количестве в начальной фазе, когда сформировалась только тромбоцитарная пробка, с одной стороны, способствует разрушению тромбоцитов, выбросу в кровь биологически активных веществ и вторичному спазму сосудов, с другой – инициации 3-й фазы плазменного пути коагуляции, т.е. превращения фибриногена в фибрин [4]. Это так называемая фаза инициации свертывания . В дальнейшем происходит волнообразное значительное увеличение концентрации тромбина в зоне повреждения («тромбиновый взрыв»), который по механизму положительной обратной связи активирует сразу четыре механизма тромбообразования: 1) теназный комплекс (IXа+VIIIа) на мембране тромбоцитов (внутренний путь); 2) фактор XI, который в дальнейшем активирует фактор IX теназного комплекса; 3) фактор V, при взаимодействии которого с фактором X (внутренний и внешний пути) образуется протромбиназа; 4) массивное разрушение тромбоцитов с выделением серотонина, катехоламинов и др. веществ, способствующих коагуляции. Это фаза усиления свертывания.

Под действием тромбина происходит третий этап – превращение фибриногена в фибрин. Фибриноген – плазменный глобулин из трех пар полипептидных цепей, относящийся к белкам острой фазы. Под воздействием тромбина от фибриногена отщепляются два фибринопептида А и два фибринопептида В, что приводит к образованию четырех свободных связей. Оставшийся фибрин-мономер с четырьмя свободными связями полимеризуется в димеры, тетрамеры и более крупные – олигомеры, остающиеся поначалу в растворимом виде. Далее растворимые олигомеры окончательно стабилизируются в фибрин под действием фактора XIIIа, благодаря чему фибрин становится нерастворимым [1, 3].

В условиях здорового организма процессы тромбообразования контролируются противосвертывающей системой, которую представляют клеточные и гуморальные компоненты [5, 6].

А. КЛЕТКИ, ПРЕПЯТСТВУЮЩИЕ ТРОМБООБРАЗОВАНИЮ

К клеточным компонентам , обеспечивающим поддержание крови в жидком состоянии в циркуляции, относятся макрофаги печени, которые специфически удаляют активированные факторы свертывания крови и фибрин без какого-либо влияния на их предшественников. Кроме того, важную роль в предупреждении тромбообразования играет э ндотелий сосудов,где синтезируется тканевой активатор плазминогена, простациклин, фиксируется комплекс "гепарин-антитромбин III", тромбомодулин, а также осуществляется элиминация из крови активированных факторов свертывания [4].

Б. ГУМОРАЛЬНЫЙ КОМПОНЕНТ ПРОТИВОСВЕРТЫВАЮЩЕЙ СИСТЕМЫ

Гуморальный компонент представлен физиологическими антикоагулянтами, которые тем или иным путем инактивируют или ингибируют активные формы факторов свертывания крови. Среди них наиболее значимыми для клинической практики являются антитромбин III (АТ-III), гепариновый кофактор II, протеины С и S, ингибитор пути тканевого фактора, протеаза нексия-1, С1-ингибитор, 1 - антитрипсин, 2-макроглобулин и эндогенный гепарин.

Антитромбин III является основным ингибитором тромбина, факторов Xа и IXа. Совместно с гепарином АТ-III инактивирует сериновые протеазы, а именно тромбин и все предшествующие его образованию активированные факторы свертывания крови путем образования с ними неактивных стехиометрических комплексов. Скорость нейтрализации сериновых протеаз антитромбином III при отсутствии гепарина невелика и увеличивается в его присутствии в 1000- 100000 раз [4].