Алексей Сабадаш - Активное долголетие

Правда, естественный отбор действует на раннем возрасте, когда происходят выкидыши или другая ранняя смертность. Здесь происходит подчистка популяции людей, поэтому эффект частично устраняется. Тем не менее, возникают 70 мутаций на целый геном, но функциональная часть генома составляет порядка 10%. Значит, из 70 мутаций 7 попадают в гены или важные участки. Но при этом не все они вредные, некоторые могут быть и нейтральными. В среднем человек получает 2—3 вредные мутации на каждое поколение.

Но кроме мутации есть очень много других повреждений, и нельзя сказать, что сами по себе мутации с возрастом несут в себе самое плохое. Мутации, или укорочение теломеров, или окислительные повреждения ― все вместе есть плохо, а по отдельности они имеют небольшой вклад.

С возрастом все меняется в человеке. Метаболиты меняются, экспрессия генов, происходит накопление повреждений, меняется клеточный состав в органах, белки или сшивки происходят снаружи клеток. Когда вся система меняется, нельзя вычленить что-то одно, самое главное.

В этом сложность нашей области ― как описать всю систему. Нам хочется из сложного вычленить один компонент, его изучить и сказать: это самое главное. Митохондрия, например, важна, или теломеры. Но как только мы вычленяем в случае старения один компонент, мы перестаем изучать старение, потому что в какой-то ситуации этот компонент будет играть ключевую роль, в другой ситуации – нет.

Редактирование генома

Мы придем к редактированию генома. В случае человека пока это рано делать, потому что есть ошибки. Можно отредактировать одно место, но одновременно возникнет изменение в другой части генома. Мы не можем пока такие возможности исключать. На модельных организмах мы отредактировали какое-то место в 10 разных мухах, а потом из всех мух выбрали одну, в которой ничего другого не случилось. На человеке такое не получится.

Изменить гены так, чтобы организм дольше жил – это очень рискованная процедура. Пока наука не дошла до такого, есть вероятность ошибок. Кроме того, мы не можем до конца понять эффект разных мутаций.

Одной из теорий старения является мутационная теория. Считается, что одна из причин старения ― мутации, которые в молодом возрасте нейтральные, не имеют никакого эффекта, а в старом возрасте, когда организм уже оставил потомство, они вредны, из-за этого происходит старение.

Или другая теория – антагонистическая плейотропия. Предположим, есть мутация, которая помогает в молодом возрасте. Человек из-за нее лучше видит, или быстрее бегает, или лучше соображает, мутация дает ему какое-то конкурентное преимущество. Эта мутация помогает в молодом возрасте, но приводит к небольшим повреждениям, которые накапливаются и проявляют себя в старом возрасте. Тогда получается, она хороша, пока человек молодой, но плоха, когда старый. Из-за того, что она хороша, пока человек молодой, на нее действует естественный отбор, вероятность мутации в популяции увеличивается, из-за чего неизбежно происходит старение. Поэтому такую мутацию лучше отредактировать. Может быть, когда мы отредактируем, мы сможем увеличить продолжительность жизни человека, но человек будет в очках, или у него будет пониженный иммунитет, или он будет менее красивым.

Молодая плазма

Вливается кровь от молодого организма в более старый организм, и предполагается, что в ней есть какие-то защитные факторы. На самом деле, никакого доказательства, что такие защитные факторы присутствуют, нет. Другая часть ученых считает, что, вливая молодую кровь, мы всего лишь разбавляем старую кровь. Вредные компоненты старой крови разбавляются, и поэтому есть временный положительный эффект. Но кровь у нас обновляется очень быстро, поэтому, когда мы вливаем молодую кровь, скорее всего, эффект будет очень минимальным.

С белками GDF-11 очень интересная история. Несколько лет назад вышло несколько статей моих коллег в Гарварде. Они нашли белок, который уменьшается с возрастом. Наверное, это плохо, давайте, мы сделаем так, чтобы восстановить уровень этого белка. Они стали вкалывать белок мышам и увидели, что есть некоторая нормализация. Тогда эта область стала очень известной, и даже журнал Science назвал этот белок молекулой года. Но потом вышла другая статья, и обнаружилось, что в первой статье белок был определен неправильно. Они думали, что следят за одним белком, а на самом деле они следили за другим белком. То есть другой белок уменьшался с возрастом, а GDF-11 совершенно не уменьшался.

Белок действительно может уменьшаться с возрастом, потому что он не нужен. Может быть, он плох, и поэтому он уменьшается, происходит адаптация организма, чтобы нормализовать. Я хочу сказать, что если что-то меняется – мы ничего не можем сказать, хорошо это, или плохо, или нейтрально. Нужно описывать всю систему и следить за ее потенциалом, насколько этот потенциал соответствует долгой жизни или короткой жизни.

Технология выращивания органов

Мы пытаемся вырастить орган или сконструировать его, чтобы потом им заменить один из органов человека. Это не замедление старения, потому что когда мы замедляем старение, нам нужно замедлить старение всех систем. Если мы заменим один орган, все остальные органы все равно будут стареть. Тем не менее, это очень важное направление, оно активно развивается. Идея выращивать органы на свиньях мне кажется отличной.

Можно омолодить клетки в культуре, потом взять бластоцист свиньи и добавить туда омоложенные эмбриональные клетки человека. Тогда вырастет свинья, но часть клеток у нее будет человеческой. Если этой свинье сделать генетическую манипуляцию, чтобы определенный орган не рос, например, почка, тогда свинья может вырасти, только если человеческие клетки, добавленные в бластоцист, станут почкой. Таким образом работает система выращивания почки в организме свиньи. Потом эту почку можно пересадить тому человеку, от которого исходно взяли клетки. Это будет не просто почка, а почка конкретного человека.

Пока такой технологии нет, есть разные этические проблемы, но в будущем такие технологии появятся.

Омоложение клеток

Великий ученый японский Синъя Яманака придумал, как омолаживать человеческие клетки. Он экспрессирует четыре транскрипционных фактора, и они переводят взрослую клетку в более молодую клетку, а потом из молодой клетки можно сделать разные типы клеток в организме человека. Например, есть идея, что можно эти факторы экспрессировать во взрослом организме так, чтобы омолаживались клетки внутри живого организма. Такое омоложение мы называем in vivo. Там свои проблемы возникают, потому что когда происходит такое омоложение, мы увеличиваем потенциал роста клеток, из-за чего увеличивается вероятность рака. Поэтому нам нужно одновременно омолаживать клетки и бороться с раком. При этом, когда мы омолаживаем, часть клеток стареют. Когда они перешли в это состояние, они не только не делятся, но и из себя испускают вредные соединения. Таким образом, надо эти сенесцентные клетки убивать.