Т. Селезнева - Патологическая физиология: конспект лекций

Возможны следующие причины трансформации протоонкогена в онкоген: точечная мутация, транслокация или внутрихромосомная перестройка, амплификация, активация генов-энхансеров и/или угнетение сайленсеров, трансдукция протоонкогенов вирусами, активация промотора клеточного онкогена встроившимся геномом вируса.

Для фенотипического проявления дефекта протоонкогена достаточно мутации только одного его аллеля, т. е. мутация, превращающая протоонкоген в онкоген, доминантна.

Превращение протоонкогена в онкоген приводит к синтезу онкобелка – в количественном или качественном отношении измененного продукта протоонкогена. Онкобелок появляется в клетке либо в увеличенном количестве, либо приобретает измененную структуру и свойства, что обеспечивает данному белку повышенную активность и нарушает его реакцию на регуляторные воздействия. По локализации в клетке различают ядерные, цитоплазматические и мембранные онкобелки.

Ядерные онкобелки (например, myc, fos, myb), работая в ядре, выполняют роль индукторов и репрессоров генома. С их влиянием связан синтез раковой клеткой необычных для данной стадии онтогенеза или для данной ткани белков (эмбриональные и гетероорганные антигены, эктопические гормоны и т. п.). Цитоплазматические онкобелки (fps, mos, fms) являются протеинкиназами, осуществляющими модификацию различных клеточных белков путем фосфорилирования остатков тирозина, серина или треонина. Эти онкобелки ответственны за изменения клеточного метаболизма и приобретение фенотипа, типичного для опухолевой клетки. Онкобелки, локализованные на наружной клеточной мембране (sre, abl, ras), могут выступать в качестве рецепторов для естественных факторов роста или сами выполнять роль факторов роста, побуждающих клетку к делению даже в отсутствие внешнего стимула.

Под влиянием онкобелков нарушается регуляция клеточного роста, пролиферации и дифференцировки, создаются условия для ускоренной репликации ДНК и непрерывного деления клетки.

Это геиы-супрессоры опухолей или антионкогены, являющиеся функциональными антагонистами онкогенов. В настоящее время выявлено более 10 антионкогенов, функция которых состоит в предупреждении трансформации протоонкогенов в активные онкогены, сохранении постоянства генерации клеток, индукции апоптоза в случае нарушения структуры ДНК.

Наиболее изученным из антионкогенов в настоящее время является ген, кодирующий белок р53 (р – «protein», 53 – молекулярная масса 53 КДа). Установлено, что р53 – это ядерный фосфопротеин, присутствующий в небольших количествах во всех клетках. Уровень р53 в нормальных клетках резко возрастает после воздействия агентов, повреждающих ДНК, например, после действия ионизирующей радиации, УФ-лучей, различных химических мутагенов, гипоксии.

Антионкогенную функцию выполняют и синтезируемые клетками разных тканей полиамины – спермин и спермидин, эти вещества участвуют в регуляции клеточной пролиферации и дифференцировки, их уровень увеличивается при росте и регенерации тканей. В то же время полиамины стабилизируют хроматин и ядерные белки за счет образования комплексов с отрицательно заряженными группами белков и ДНК. Снижение уровня полиаминов приводит к индукции апоптоза.

Из вышеизложенного следует, что в основе современных представлений о механизмах канцерогенеза лежит предпосылка, что злокачественная трансформация клетки возникает в результате различных генетических событий, превращающих протоонкогены в онкогены, и/или инактивирующих гены, осуществляющие отбор, уничтожение и ограничение пролиферации мутантных клеток.

В развитии метастазов различают следующие этапы:

1) инвазия – проникновение раковых клеток в сосуд или смежную ткань;

2) транспорт – перенос раковых клеток кровью или лимфой;

3) имплантация – выход раковой клетки из сосуда и фиксация на «чужом поле» (при отсутствии следующей фазы образуются «дремлющие» метастазы);

4) активация – размножение опухолевых клеток с формированием вторичного очага опухолевого роста (метастаза).

Существуют три пути метастазирования:

1) лимфогенный – по лимфатическим сосудам;

2) гематогенный – по кровеносным сосудам;

3) тканевый – по межтканевым пространствам от одной из соприкасающихся тканей к другой.

Так, к примеру, при раке молочной железы наиболее часто метастазирование происходит по лимфатическим путям в регионарные лимфатические узлы. Место метастазирования может зависеть от особенностей кровоснабжения и архитектоники сосудистого русла органа.

Важным фактором, определяющим возможность роста опухоли на «чужом поле», является ее неоваскуляризация. Опухоль, диаметр которой превышает 2 – 4 мм, нуждается в формировании новых капиллярных сосудов, так как ее питание уже не может обеспечиваться только за счет диффузии. Опухолевые клетки способны продуцировать факторы, стимулирующие ангиогенез. Эти вещества обеспечивают врастание сосудов в опухолевый очаг путем миграции в него эндотелиальных клеток, выстилающих предсуществующие мелкие венулы из прилегающей соединительной ткани, и их размножение.

Выделяют следующие факторы, способствующие канцерогенезу.

I. Наследственная предрасположенность . Наличие семейных форм рака, когда среди членов одной семьи в нескольких поколениях выявляется рак одной и той же локализации. Так, наличие у матери рака молочной железы повышает риск обнаружения рака этой локализации у пробанда в 5 раз, а наличие у матери и сестры – в 10 – 15 раз.

В большинстве случаев наследственная предрасположенность к раку у человека органоспецифична и передается полигенно.

II. Иммунодепрессия . Защита организма от растущей опухоли обеспечивается механизмами клеточного и – в меньшей степени – гуморального иммунитета. Иммунная система распознает раковые клетки, вызывает их разрушение либо сдерживает размножение, ингибируя фазу промоции.

Моноциты и макрофаги осуществляют специфический киллинг раковых клеток после их распознавания Т-лимфоцитами. К-клетки (нулевые лимфоциты и особые клетки моноцитарного ряда) уничтожают опухолевые клетки, нагруженные цитотоксическими антителами (IgM).

Любая иммунодепрессия способствует опухолевому росту. Иммунодефицитные состояния различного генеза (особенно с дефектом Т-системы) предрасполагают к возникновению опухолей. Так, наиболее часто наблюдается развитие рака молочной железы на фоне снижения и клеточного, и гуморального звеньев иммунной защиты.

III. Определенный эндокринный фон . В процессе канцерогенеза важную роль играют гормоны, способные стимулировать рост клеток. Это – соматолиберин и СТГ, пролактолиберин и пролактин, тиролиберин и ТТГ, меланолиберин и меланотропный гормон, гонадолиберины, эстрогены. Избыток этих гормонов, как и нарушение баланса между ними, создает условия, способствующие развитию опухолей. Примером могут служить рак молочной железы, возникающий на фоне избытка эстрогенов, рак щитовидной железы при избытке ТТГ и т. п.