Вячеслав Тарантул - Имя ему СПИД: Четвертый всадник Апокалипсиса

Как уже говорилось, первым антиворетровирусным препаратом, который стал с успехом применяться для ВИЧ-терапии, был знаменитый теперь азидотимидин (АЗТ) — модифицированный нуклеозид тимидин, ингибитор обратной транскриптазы. У него позднее появилось несколько фирменных названий — ретровир, зидовудин. Вообще-то этот препарат был создан еще в 1964 г., но тогда он предназначался для лечения онкологических больных. С 1987 г. он стал применяться при лечении ВИЧ-инфекции. АЗТ и другие препараты такого же типа (они названы нуклеозидными ингибиторами) подавляют нормальное функционирование вирусного фермента обратной транскриптазы, что приводит к подавлению репликации ВИЧ. Дело в том, что нуклеозидные ингибиторы прочнее связываются с обратной транскриптазой, чем с обычными ДНК-полимеразами клетки. Это и обеспечивает их относительно избирательный эффект на вирус, а не на клетку.

Некоторое время АЗТ находился на рынке вне конкуренции. Но в 1991 г. фирмы «Roche» и «Bristol-Myers Squibb» стали производить конкурентные нуклеозидные ингибиторы: зальцитабин (ddC), диданозин (ddl), ставудин (d4T) и ламивудин (3TC). Немного позднее в России появился препарат «Фосфазид», синтезированный академиком А. А. Краевским с сотрудниками. Выступая на пресс-конференции летом 1999 г., А. Краевский говорил, что «этот препарат полностью российский и не имеет иностранных аналогов. Он не открывает новой эры в лечении СПИДа, но для России будет незаменим, поскольку он более дешевый и позволит охватить большой контингент ВИЧ-инфицированынх. И этот препарат займет достойное место в тройке или четверке „скаковых лошадей“, которые могут обогнать СПИД».

В настоящее время кроме АЗТ для подавления ВИЧ-инфекции уже используют целый ряд испорченных нуклеозидов — ингибиторов обратной транскриптазы на основе всех четырех природных нуклеозидов. Их перечень содержится в Приложении 3.

Первые ненуклеозидные ингибиторы ревертазы (ННИОТ) были созданы в 1990 г. К этому классу препаратов на сегодняшний день относятся невирапин (Вирамун), делавирдин (Рескриптор) и ифавиренц (Сустива).

Зараженная ВИЧ клетка содержит в своем геноме провирус, который способен производить материал для новых вирусов. Первоначально на вирусной РНК синтезируется длинная белковая цепочка. Чтобы получились новые полноценные вирусы, эта цепочка должна разделиться на части — будущие отдельные элементы структуры новых вирусов — с помощью особого фермента, кодируемого вирусным геномом, который называется «протеаза». Без этого фермента вирус не способен резать длинную белковую молекулу-предшественник и образовывать полноценные вирусные белки. Естественно, ученые обратили на это внимание и стали искать химические соединения, препятствующие работе протеазы. Появившиеся на этой основе лекарства были отнесены к классу ингибиторов протеазы (ИП). ИП специфически связываются с участком фермента протеазы, который осуществляет в инфицированной клетке «разрезание» вирусного белка-предшественника. B результате этого фермент перестает работать, и строительство новых вирусных частиц становится невозможным.

Данный класс препаратов впервые появился в середине 90-х гг. и перевернул предствление о лечении ВИЧ-инфекции. B отличие от ингибиторов обратной транскриптазы ингибиторы протеазы намного более специфичны в своем действии и, главное, практически не влияют на работу собственной ферментной системы клетки. Кроме того, поскольку ингибиторы протеазы действуют на вирус в очень небольших количествах, то их побочный эффект на организм минимален. Первый препарат из группы ингибиторов протеазы ВИЧ получил лекарственное название «саквинавир», а торговое «Инвираза». Вслед за ним появилась целая серия таких лекарств: ритона-вир (Норвир), индинавир (Криксиван), нелфинавир ира-септ), ампренавир (Агенераза), лопинавир (Калетра — в сочетании с ритонавиром), атазанавир (Рейатаз). Легко заметить, что названия всех этих веществ заканчиваются на «навир» (см. Приложение 3).

Несмотря на то что в настоящий момент производится множество препаратов, основанных на ингибиторах протеазы и направленных на лечение заболевания, практически все они имеют и свои недостатки. Режимы терапии часто предполагает употребление большого количества таблеток и четкие предписания по их применению. Ингибиторы протеазы не лишены и побочных эффектов, в частности, вызываемые ими изменения в процессе обмена веществ иногда приводят к болезням сердца.

Один из последних по времени создания препарат — атазанавир (Рейатаз) — стал первым ингибитором протеазы, который нужно принимать только один раз в день. Все предыдущие ингибиторы протеазы необходимо принимать по нескольку таблеток до нескольких раз в день. Рейатаз рекомендуется принимать по две таблетки один раз в день вместе с другими противовирусными препаратоми.

В Приложении 3 читатель может ознакомиться с краткими сведениями о разнообразных медицинских препаратах, используемых в настоящее время в практике для ВИЧ-терапии. Однако, как показала практика, ни один их этих препаратов в одиночку, т. е. при монотерапии, не дает выраженного и стойкого эффекта.

По мере накопления опыта лечения больных СПИДом становилось ясным, что имеющихся средств явно недостаточно и требуются какие-то более эффективные подходы. В данном случае известный принцип «один в поле не воин» полностью оправдался. Один, даже очень на первый взгляд мощный лекарственный препарат, не мог обеспечить длительное эффективное воздействие на вирус. В частности, как уже говорилось, у пацинтов, которых лечили азидотимидином, происходила постепенная адаптация, «привыкание» вируса к этому лекарству, и оно становилось со временем малоэффективным. В процессе лечения вирус изменялся, и в конечном итоге накапливались его варианты-«мутанты», которые были устойчивыми к препарату, или, как говорят медики, резистентными к нему. Иногда те варианты вируса, которые приобретают резистентность к препарату, который использовался для лечения, становятся устойчивыми даже к некоторым другим препаратам, которые больному не давали. По этой причине постепенно предпочтение стали отдавать комбинированной терапии, в частности одновременному использованию двух препаратов, иногда действующих на разные «мишени». Приобрел популярность тезис «вместе мы сильнее». Так появился даже комбинированный препарат — Комбивир, который состоит из двух нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Но и этого оказалось недостаточно.