Инга Заболотных - Болезни суставов

Применяют 1 раз/нед. внутрь дробно (утром и вечером) или парентерально с фолиевой кислотой (1–5 мг/нед.). Начальная доза 7,5 мг/нед., в пожилом возрасте — 5 мг/нед. Эффективность и токсичность оценивают через 4 нед. Доза более 25 мг/нед. нецелесообразна (нарастания эффекта не выявлено). Для уменьшения выраженности побочных действий используют НПВП (диклофенак). В день приема метотрексата НПВП заменяют на глюкокортикоиды (ГК) в низких дозах, уменьшают дозу НПВП до или после приема метотрексата, переходят на прием другого НПВП или на парентеральное введение НПВП. Назначают противорвотные средства. Принимают фолиевую кислоту 5 — 10 мг/нед. Исключают алкоголь и кофеин, которые снижают эффективность метотрексата. При его передозировке — прием фолиевой кислоты (15 мг каждые 6 ч, 2–8 доз в зависимости от дозы метотрексата) (Насонов Е. Л., 2006). Препарат имеет меньший (более чем в 2 раза) индекс отмены, низкий онкогенетический потенциал и широкий диапазон терапевтических доз (Лила А. М., Мазуров В. И., 2000). Однако, по данным авторов, метотрексат обусловливает целый ряд осложнений (стоматит, пневмонит, депрессия кроветворения и др.). Основные побочные эффекты метотрексата — желудочно-кишечные нарушения, язвы слизистой рта и нарушение функций печени — дозозависимы и обратимы.

Лефлуномид (Арава) блокирует фермент, который играет роль в активации иммунной системы. Превосходит метотрексат и сульфосалазин по влиянию на качество жизни. Дозировка — начинать с 10–20 мг/сут, повышать постепенно до 100 мг/сут. Дополнять низкими дозами ГК (5 мг/сут). Побочные эффекты: повреждение печени, диарея, потеря волос, сыпь.

Препаратами выбора при быстро прогрессирующих формах являются кризанол, D-пеницилламин. Препараты золота блокируют функциональную активность макрофагов, препятствуя прогрессии иммунного воспаления. Кризанол — препарат золота для внутримышечных инъекций. Циклофосфамид назначают по 50 — 100 мг/сут внутрь, максимально 2,5 мг/кг/сут. Опасен миелосупрессией. Циклоспорин назначают при неэффективности других БПВП по 5,0 мг/кг/сут. Вызывает расстройства органов пищеварения, геморрагический цистит, нефротоксичен.

Использование цитостатиков и иммунодепрессантов, а также экспериментальных методов лечения ревматоидного артрита оправдано только при стойком воспалении и тяжелых внесуставных проявлениях.

Иммуномодулирующим эффектом обладают хинолиновые препараты. Аминохинолиновые соединения считаются базисными средствами с невысокой эффективностью. Их нужно принимать 6 — 12 мес., иногда дольше. Терапевтический эффект проявляется через 3–6 мес., максимальный — через 6 — 12 мес. непрерывного приема. Внутрь принимают хлорохин (делагил, хингамин); гидроксихлорохин (плаквенил).

Производные 4-амино-хинолина (делагил, плаквенил) угнетают нейтральные протеазы и коллагеназы ревматоидного паннуса. Медленно связываясь с ДНК и РНК, они нарушают метаболизм, тормозят трансформацию лимфобластов, а также образование и проявление свойств антигена, ингибируют пролиферативный компонент воспаления (Сигидин Я. А. [и др.], 1994).

Антималярийные препараты проявляют клинически значимый противовоспалительный, антимикробный, антиоксидантный, антиагрегантный, гиполипидемический, гипогликемический эффекты. Они ингибируют синтез IL-1 и IL-6, а также индуцируемый IL-1 синтез простагландина Е 2, разрушение хряща. Антималярийные препараты также подавляют высвобождение лизосомальных ферментов, образование супероксидных радикалов, хемотаксис лейкоцитов (Насонов Е. Л., 1996): хинолиновые производные не уступают по эффективности препаратам золота, D-пеницилламину, сульфасалазину и превосходят левомизол. Терапию начинают с 250–400 мг/сут, постепенно уменьшая дозу до 125 мг на ночь. Предпочтителен прием гидроксихлорахина (плаквинила), как вызывающего меньшее побочное действие: по 400 мг/сут внутрь в два приема после еды.

При приеме хинолиновые производные могут вызывать лейкопению, дерматит, головокружение, нарушение аккомодации, функции печени. Поэтому при их использовании необходимы ежемесячный контроль за кровью, функцией печени и офтальмологическое обследование 2 раза в год. Хинолиновые препараты преимущественно назначают больным в ранней стадии РА, с невысокой активностью, отсутствием факторов риска неблагоприятного прогноза, при недифференцированном полиартрите, при невозможности исключить дебют системного заболевания соединительной ткани (Насонов Е. Л., 2006).

Сульфасалазин по эффективности не уступает другим БПВП. Сульфаниламидные препараты назначают обычно в случае неэффективности/непереносимости препаратов золота, пеницилламина или цитостатиков. Внутрь назначают сульфасалазин, месалазин (салазопиридазин). Начинают лечение сульфасалазином с 500 мг/сут, увеличивая каждую неделю дозу на 500 мг до 1500–2000 мг/сут в течение месяца, а затем уменьшают до 1000–1500 мг/сут, принимая эту дозу полгода — год. Побочные эффекты: сыпь, расстройства желудка. Препарат нельзя назначать при наличии аллергии на сульфаниламиды. При сочетании хинолиновых производных с пирозолоновыми чаще могут возникать дерматиты.

При умеренном прогрессировании РА в пожилом возрасте нецелесообразно использовать в качестве базисной терапии препараты золота, D-пеницилламин или антагонисты пурина ввиду их многочисленных, опасных для жизни осложнений.

Противовоспалительные препараты (НПВП и стероиды) уменьшают воспаление и боль, но не всегда предотвращают разрушение и деформацию суставов.

НПВП используют при лечении благоприятно текущих форм РА (медленно прогрессирующих, преимущественно суставных, с минимальной активностью).

Все НПВП обладают противовоспалительным действием вследствие способности тормозить перекисное окисление липидов и стабилизировать мембраны лизосом, предупреждая повреждение клеточных структур. Кроме того, НПВП тормозят выработку макроэргических факторов АТФ, снижая энергообеспечение воспалительной реакции. Они также тормозят агрегацию нейтрофилов, нарушая высвобождение из них медиаторов воспаления. Анальгетический эффект некоторых препаратов (кетопрофен) связан и с центральным действием, нарушением проведения болевых импульсов в спинном мозге (Михайлов И. Б. [и др.], 2003).

НПВП тормозят синтез или инактивируют медиаторы воспаления (простагландины, гистамин, серотонин, брадикинин, лизосомальные ферментные системы). Это уменьшает местный кровоток, ослабляет экссудацию. Они обладают антибактериальной и иммуностимулирующей активностью, тормозят продукцию супероксидов и цитокинов. Оказывая цитостатическое действие, НПВП задерживают пролиферативную фазу воспаления, уменьшают гемокоагуляцию и противовоспалительный склеротический эффект.