Паоло Пелоси - Обоняние [Увлекательное погружение в науку о запахах]

Один из пионеров ольфакторных исследований, Ханс Хатт, и его сотрудник, Марк Шпер, из Бохумского университета (Германия) попытались подойти к этому вопросу окольным путем. Они взяли специфический ольфакторный рецептор человека, который сумели выделить из некоторых клеточных линий, и идентифицировали ряд химических веществ, способных его активировать. По странному совпадению, лучшим лигандом оказался бургеональ, синтетический компонент с ароматом ландыша, присутствующий во многих парфюмерных формулах (рис. 28).

Тот факт, что этот одорант может стимулировать рецептор, Хатт и Шпер продемонстрировали на живых клетках, наблюдая прохождение ионов кальция через ионные каналы, открытые ответом рецептора на одорант [9]. Позднее уже другие исследования доказали, что сперматозоиды действительно плывут на этот запах. Подобный же сценарий существует у мышей. Тем самым мы практически идентифицировали природный запах, заставляющий сперматозоиды неистово устремляться к яйцеклетке. Увы, химическая природа этого явления по сей день остается невыясненной.

Рисунок 28.Лиганды ольфакторных рецепторов, не участвующих в хеморецепции. Бургеональ – отличный лиганд для ольфакторных рецепторов, присутствующих в клетках спермы. По всей вероятности, он участвует в хемотаксисе сперматозоида к яйцеклетке. Сандалор связывается с другим человеческим ольфакторным рецептором, участвующим в раке кожи.

У ольфакторных рецепторов спермы оказался в запасе еще один сюрприз. Есть доказательства в пользу того, что они помогают контролировать рак простаты. Еще один ольфакторный рецептор, не тот, который обсуждался до сих пор, был обнаружен сразу и в простате, и в носу. Он известен как биологический маркер опухолевых образований простаты: его экспрессия в тканях подобного рода значительно возрастает.

Та же самая группа Ханса Хатта, изучавшая сперматозоиды, решила поглубже исследовать механизм его действия и выяснила, что он умеет связывать ряд стероидов и ряд терпеноидов. В особенности β-ионон, натуральное соединение с запахом фиалки (рис. 9), которое оказалось ингибитором этого рецептора и способно угнетать разрастание клеток предстательной железы при добавлении к их культуре [10].

Возможно, в будущем нам откроются способы лечить опухоли с помощью ароматов и цветочных экстрактов. Эта идея больше не кажется плодом фантазии.

А тогда, в 2004 году, вышла статья, где говорилось о способности β-ионона и гераниола сокращать опухолевые образования груди, хотя с ольфакторными рецепторами этот феномен тогда никто не увязал.

Еще одно, более недавнее исследование привело доказательства в пользу того, что ольфакторные рецепторы и вправду могут влиять на разрастание клеток. На сей раз команда Ханса Хатта исследовала клетки кожи и обнаружила еще один ольфакторный рецептор, также обитающий в носу и чувствительный к сандаловому одоранту, сандалору (рис. 28). Будучи добавлен к клеточной культуре, он стимулировал ее дифференциацию, а помещенный на рану – способствовал исцелению. Ученые наглядно продемонстрировали, что эти эффекты связаны с ольфакторным рецептором: все они немедленно прекратились, стоило только заблокировать соответствующий ген и тем самым синтез рецептора [11].

В последнее время многие исследователи сообщают об обнаружении ольфакторных и вкусовых рецепторов в самых разных тканях и органах. Так, рецепторы горького вкуса нашлись в трахее и других клетках дыхательных путей. Те же исследования показали ряд лечебных эффектов горьких соединений в терапии астмы и позволили предположить, что эти вещества можно использовать как новый вид лекарств.

Присутствие вкусовых рецепторов в желудочно-кишечном тракте связали с сенсорными функциями пищеварительной системы. Еще даже до этих исследований рецепторы нейротрансмиттеров были найдены в кишечнике, из-за чего этот орган даже прозвали вторым мозгом.

Вкусовые и обонятельные рецепторы были обнаружены в сердце, легких, поджелудочной железе, почках и некоторых областях мозга. Кажется, куда ни глянь в человеческом организме, обязательно их найдешь. По этой причине кое-кто даже полагает, что название «обонятельные» и «вкусовые» никуда не годится, хотя того факта, что абсолютное большинство ольфакторных рецепторов находится все-таки в носовой полости, никто не отменял. Как и в случае с ОСБ, чье семейство и у насекомых, и у млекопитающих включает несколько разновидностей, функции которых никак не связаны с хемодетекцией, на ольфакторные рецепторы нужно смотреть шире и считать их тем, что они есть – большим мультигенным семейством, в которое входят вещества с несвязанными между собой функциями.

Если выловить ольфакторные рецепторы у разных видов позвоночных, опираясь на первую секвенцию, идентифицированную у крысы, было довольно легко, то на поиски гена, кодирующего ольфакторные рецепторы у насекомых, ушло восемь лет. Дело в том, что эти последовательности совсем другие, нежели у позвоночных, и накопленная до тех пор информация была в целом малополезна. Но в конце концов и здесь науку ждал успех, хотя и благодаря совершенно другому подходу.

Поиск основывался на частичных геномных данных плодовой мушки Drosophila melanogaster . В 1999 году Джон Карлсон с помощью довольно изощренного информатического подхода сумел получить серию секвенций, которые, как вскоре было подтверждено, действительно кодировали ольфакторные рецепторы. Почти одновременно с ним Лесли Воссхол и Ричард Аксель получили те же результаты, но пользуясь другим методом [12].

Ольфакторные рецепторы насекомых все еще принадлежат к семейству 7-TM. Однако они радикально отличаются от таковых у млекопитающих – и не только аминокислотными последовательностями. Первое, что удивило в них ученых, было расположение в клеточной мембране: они сидят в ней вверх тормашками, то есть С-концом наружу и N-концом внутрь. Важное следствие такой топологии состоит в том, что область рецептора, предположительно взаимодействующая с G-белком (основываясь на знаниях, полученных на материале позвоночных), находится снаружи клетки. Хотя, с другой стороны, у нас нет никаких данных, подтверждающих участие G-белков в преобразовании химического сигнала у насекомых.

А как же специфическое взаимодействие с одорантами, ионные каналы и электрические импульсы? Ученые предположили, что те же самые рецепторы и выступают в роли ионных каналов. На самом деле они ассоциируются с одним конкретным членом этого семейства, на редкость хорошо сохранившимся у всех отрядов насекомых и именуемым «ОРКО» (ольфакторный рецептор корецептор). Присутствие ОРКО добавляет чувствительности и специфичности всем прочим ольфакторным рецепторам. Вероятнее всего, взаимодействие между двумя белками должно происходить на мембране.