Эрик Кандель - Расстроенная психика. Что рассказывает о нас необычный мозг

Французский химик Поль Шарпантье в фармацевтической компании Rhône-Poulenc трудился над созданием антигистаминного средства, которое, как он надеялся, будет эффективно снимать симптомы аллергии, не давая многочисленных побочных эффектов уже существующих антигистаминных препаратов. В 1950 году он создал “Торазин” (международное непатентованное наименование – хлорпромазин ). Когда начались клинические испытания “Торазина”, всех поразило его действие: он сильно расслаблял и успокаивал пациентов.

Заметив успокоительный эффект “Торазина”, французские психиатры Пьер Деникер и Жан Деле решили давать препарат своим психотическим пациентам. И он оказался “волшебной пулей” [56] Волшебная пуля – ныне научный жаргон, а изначально – разработанная Паулем Эрлихом концепция идеального лекарства, которое било бы точно в цель: поражало возбудителя болезни, не вредя при этом пациенту. – особенно для пациентов с шизофренией. К 1954 году, когда Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) одобрило препарат, в одних только США им лечилось два миллиона человек. Значительная часть этих людей смогла покинуть государственные психиатрические больницы.

Изначально предполагали, что “Торазин” действует на манер транквилизатора, успокаивая пациентов, но не вызывая чрезмерной седации. Однако уже к 1964 году стало ясно, что “Торазин” и подобные препараты специфически воздействуют на позитивные симптомы шизофрении – смягчают или устраняют бред, галлюцинации и некоторые типы нарушений мышления. Более того, при приеме в периоды ремиссии эти антипсихотические средства, как правило, снижают частоту рецидивов. Тем не менее эти препараты дают существенные побочные эффекты, в числе которых неврологические симптомы, характерные для болезни Паркинсона: тремор рук, сгибание туловища вперед при ходьбе, скованность в теле.

Впоследствии ученые разработали новые лекарства, вызывающие не столь серьезные нежелательные неврологические реакции и не в таком количестве. Среди этих препаратов – клозапин, рисперидон и оланзапин , которые эффективно контролируют позитивные симптомы шизофрении. Считается, что только клозапин лучше более ранних антипсихотиков справляется с негативными и когнитивными симптомами, но и его эффективность не слишком велика. Новые препараты называются “атипичные антипсихотики”, поскольку все они дают меньше побочных эффектов, повторяющих симптомы болезни Паркинсона, чем более ранние, “типичные”, препараты.

Первую подсказку относительно принципа действия типичных антипсихотиков дал анализ их неврологических побочных эффектов. Поскольку эти препараты действуют на движение так же, как болезнь Паркинсона, которую вызывает дефицит нейромодулятора дофамина, ученые решили, что они, вероятно, снижают концентрацию дофамина в мозге и что шизофрения, возможно, отчасти обусловлена чрезмерной активностью дофамина. Иными словами, снижение концентрации дофамина в мозге может объяснять как терапевтическое действие препаратов, так и их неблагоприятные побочные эффекты.

Как такое возможно? Как препарат может оказывать и желательное, и нежелательное воздействия? Все зависит от того, на какую область мозга действует препарат.

Когда нейроны высвобождают дофамин в синапс, дофамин обычно связывается с рецепторами нейронов-мишеней. Если эти рецепторы заблокированы антипсихотиками, действие дофамина ослабляется. Оказывается, многие типичные антипсихотики действуют как блокаторы рецепторов дофамина. Это открытие подкрепило идею, что важным фактором в развитии шизофрении выступает избыточное производство дофамина или избыточное количество дофаминовых рецепторов. Кроме того, оно поддержало родившуюся при изучении болезни Паркинсона идею, что двигательные нарушения вызывает дефицит дофамина. Таким образом, поняв роль дофамина в шизофрении, мы сумели и немного больше узнать о нормальной работе этого нейромедиатора.

Большинство производящих дофамин нейронов сосредоточено в двух скоплениях в среднем мозге: вентральной области покрышки и черной субстанции. Аксоны, которые ответвляются от этих двух нейронных скоплений, формируют нейронные сети, называемые дофаминергическими путями . Два дофаминергических пути – мезолимбический и нигростриарный – особенно сильно повреждаются при шизофрении, а значит, их исследования наиболее важны для поиска методов терапии этого расстройства (рис. 4.2).

Мезолимбический путь связывает вентральную область покрышки с участками префронтальной коры, гиппокампом, миндалевидным телом и прилежащим ядром. Эти структуры играют важную роль в мышлении, памяти, эмоциях и поведении – тех психических функциях, которые нарушает шизофрения. Нигростриарный путь начинается в черной субстанции и идет в дорсальную часть полосатого тела – область мозга, которая отвечает за пространственные и двигательные функции. Именно этот путь деградирует при болезни Паркинсона. Антипсихотики воздействуют на оба пути, что объясняет и их терапевтическое влияние, и их неблагоприятные побочные эффекты.

Чтобы проверить состоятельность гипотезы о том, что типичные антипсихотики блокируют дофаминовые рецепторы, ученым нужно было определить, на какие именно дофаминовые рецепторы воздействуют эти препараты. Известно пять основных типов дофаминовых рецепторов – от D1 до D5. Как выяснилось, типичные антипсихотики обладают высоким сродством к рецепторам D2, в то время как у атипичных сродство к этим рецепторам ниже.

Рис. 4.2.Два дофаминергических пути, на которые воздействуют антипсихотические средства: мезолимбический и нигростриарный. Производящие дофамин нейроны сконцентрированы в вентральной области покрышки, откуда дофамин направляется по мезолимбическому пути, и в черной субстанции, откуда дофамин идет по нигростриарному пути.

Рецепторы D2 в норме особенно многочисленны в полосатом теле, а в миндалине, гиппокампе и участках коры их меньше. Исследования показывают, что массовое блокирование рецепторов D2 на нигростриарном пути приводит к дефициту дофамина в областях полосатого тела, нуждающихся в достаточном количестве дофамина для обеспечения нормальной двигательной активности. Этим объясняются побочные паркинсонические эффекты типичных антипсихотиков. Атипичные антипсихотики тоже связываются с рецепторами D2 в полосатом теле, но из-за сниженного сродства к ним блокируют меньшее их количество и потому не нарушают двигательные функции.