Эрик Кандель - Расстроенная психика. Что рассказывает о нас необычный мозг

Возможно, самой удивительной из недавних находок международной коллаборации по исследованию генетики шизофрении стало то, что некоторые гены, повышающие риск развития шизофрении, увеличивают и риск развития биполярного расстройства. А другая группа генов повышает риск развития как шизофрении, так и расстройств аутистического спектра.

Итак, у нас есть три разных диагноза – аутизм, шизофрения и биполярное расстройство, – для которых характерны общие генетические вариации. Такое пересечение позволяет предположить, что у этих расстройств должны быть и другие общие признаки на ранних этапах жизни.

В геноме одного ребенка из четырех тысяч при рождении недостает фрагмента 22-й хромосомы. Количество недостающей ДНК может варьировать, но обычно составляет примерно три миллиона пар нуклеотидов (структурных элементов ДНК). Таким образом обычно теряется 30–40 генов. Поскольку ДНК выпадает из средней части хромосомы, в локусе q11, людям с такой делецией ставят диагноз “синдром делеции 22q11” [57] Заболевание, обусловленное делецией локуса 22q11.2, широко известно как синдром Диджорджа. Обозначение локуса расшифровывается так: хромосома 22, длинное плечо, участок 1, полоса 1, субполоса 2. “Полосатость” хромосомы – чередование участков хроматина разной плотности, выявляемое при специальном окрашивании. .

У этого синдрома множество разных симптомов. Почти все люди с делецией имеют аномалии строения черепа и лица в частности – например, расщелину губы или нёба, – а более половины страдают сердечно-сосудистыми заболеваниями. Для них также характерен когнитивный дефицит разной степени – от нарушений рабочей памяти и исполнительных функций и легких проблем с обучаемостью до умственной отсталости. Около 30 % взрослых с этим синдромом страдают психическими расстройствами, включая биполярное и тревожное. Однако превалирует все же шизофрения. Риск развития шизофрении у человека с синдромом делеции 22q11 в 20–25 раз выше, чем у представителей общей популяции.

Чтобы выяснить, какие гены ответственны за разные медицинские проблемы, связанные с синдромом, ученые занялись поисками животного, подходящего для моделирования делеции. Оказалось, что один из участков ДНК в 16-й хромосоме мыши содержит почти все гены, находящиеся на участке q11 22-й хромосомы человека. С помощью вырезания различных фрагментов из этого участка у разных мышей ученые создали несколько мышиных моделей человеческого синдрома.

Модели показали, что многие непсихические патологии, включая расщепление нёба и некоторые сердечные аномалии, объясняются потерей одного фактора транскрипции [58] Имеется в виду белок TBX1 из семейства T-box , транскрипционных факторов, участвующих в формировании органов и тканей эмбриона – в частности, сердца, артерий и конечностей. – белка, регулирующего экспрессию генов. Сегодня многие ученые используют мышиные модели, чтобы установить, утрата каких генов из участка 22q11 приводит к развитию шизофрении. Учитывая превалирование шизофрении у людей с такой делецией, шансы выявить эти гены довольно высоки.

В 1990 году группа Дэвида Сент-Клэра из Эдинбургского университета описала шотландскую семью, в которой с высокой частотой развивались психические расстройства 43 . Тридцать четыре члена семьи оказались носителями так называемой сбалансированной аутосомной транслокации . Это означает, что в их геноме фрагменты двух разных неполовых хромосом оторвались и поменялись местами. Из этих 34 носителей специфической транслокации пятеро страдали шизофренией или шизоаффективным расстройством (шизофренией в сочетании с манией и/или депрессией) и семеро – депрессией.

Ученые выявили два гена, сломанных этой транслокацией: DISC1 ( disruption in schizophrenia 1 ) и DISC2 ( disruption in schizophrenia 2 ). Хотя именно такую транслокацию обнаружили лишь в одной семье, необычно высокая встречаемость психических расстройств у членов этой семьи позволяет предположить, что два этих гена и другие гены неподалеку от места разрыва хромосом могут отвечать за психотические симптомы шизофрении и расстройств настроения. Две независимые группы исследователей обнаружили другой генетический фактор: некоторые полиморфизмы в гене DISC1 часто сопутствуют друг другу, вероятно, повышая риск развития шизофрении 44 . Пока ученые уделяли внимание в основном гену DISC1 , поскольку DISC2 не кодирует белок. Однако считается, что DISC2 участвует в регуляции экспрессии DISC1 .

Многочисленные исследования плодовых мушек и мышей показали, что ген DISC1 влияет на клеточные функции по всему мозгу, в том числе на внутриклеточную сигнализацию и экспрессию генов. Особенно важную роль он играет в развивающемся мозге, помогая нейронам мигрировать в нужное место зародышевого мозга и дифференцироваться в клетки разных типов. Поломки гена DISC1 не дают ему исполнять эти критические для развития функции.

Все мышиные модели довольно четко показывают, что утрата функций DISC1 ведет к типичным для шизофрении нарушениям. Кроме того, в мозге всех модельных мышей наблюдаются структурные изменения, напоминающие человеческие признаки шизофрении. Так, нейровизуализация одной модели выявляет характерно увеличенные боковые желудочки и меньший объем коры головного мозга. Другая модель демонстрирует, что нарушение функций гена вскоре после рождения приводит к аномалиям в поведении взрослого животного. Очевидная роль гена DISC1 в шизофрении и результаты экспериментов с мышами подтверждают идею, что шизофрения представляет собой расстройство развития мозга.

Нормальный синаптический прунинг, в ходе которого мозг избавляется от ненужных нейронных связей, особенно активно протекает в подростковом и раннем взрослом периодах, причем преимущественно в префронтальной коре. Как мы видели, у шизофреников в этой области мозга синапсов меньше, чем у здоровых людей, и этот факт давно породил предположение, что при шизофрении синаптический прунинг избыточен.

Недавно Стивен Маккэрролл, Бет Стивенс, Асвин Секар и их коллеги из Гарвардской медицинской школы предоставили очередные свидетельства в поддержку этой идеи. Они также описали, как и почему прунинг может идти неправильно, и выявили ответственный за это ген 45 .

Ученые обратили внимание на особый участок генома человека – локус, называемый главным комплексом гистосовместимости (ГКГС) [59] У человека этот комплекс еще называют HLA , системой человеческих лейкоцитарных антигенов. . Этот комплекс генов в хромосоме 6 кодирует белки, которые играют важнейшую роль в распознавании чужеродных молекул – неотъемлемом этапе иммунного ответа. Локус ГКГС, который прочно связывали с шизофренией предыдущие генетические исследования, содержит ген C4 [60] Этот ген кодирует компонент С4 системы комплемента – белкового каскада, “натравливающего” боевые единицы иммунной системы на микробов и поврежденные клетки. Белок С4 в крови представлен смесью двух форм, C4-A и C4-B, в разных пропорциях и в разных вариантах у разных людей. Такое многообразие объясняется разным числом копий и разной длиной генов (точнее, гена С4 в двух локусах), кодирующих эти формы. . Активность C4 , то есть уровень его экспрессии, у разных индивидов сильно различается. Ученые хотели выяснить, как вариации этого гена связаны с уровнем его экспрессии и влияет ли этот уровень на развитие шизофрении.