Эрик Кандель - Расстроенная психика. Что рассказывает о нас необычный мозг

Маккэрролл, Стивенс, Секар и их коллеги проанализировали геномы более 64 тысяч человек с шизофренией и без нее и обнаружили, что у страдающих шизофренией чаще встречается особый вариант гена C4 , называемый C4-A . Эта находка навела на мысль, что C4-A может повышать риск развития шизофрении.

Более ранние исследования показали, что белки, кодируемые генами ГКГС, участвуют в иммунных реакциях и синаптическом прунинге в ходе нормального развития человека. Возник важный вопрос: какую роль играет белковый продукт гена C4-A ? Чтобы получить ответ, ученые вывели мышей, лишенных этого гена. У таких мышей синаптический прунинг шел менее активно, чем при нормальном развитии. Это означало, что белок стимулирует прунинг, а избыток белка, вероятно, чреват избыточным прунингом. Изучая этих мышей, Маккэрролл, Стивенс, Секар и их коллеги также обнаружили, что в ходе нормального развития белок C4-A “метит” синапсы для прунинга. Следовательно, чем активнее ген C4 , тем больше удаляется синапсов.

В совокупности эти исследования показывают, что чрезмерная экспрессия варианта C4-A приводит к избыточному синаптическому прунингу. Избыточный прунинг в юности и ранней зрелости – когда нормальный синаптический прунинг достигает пика – меняет анатомию мозга и объясняет как позднее проявление шизофрении, так и истончение префронтальной коры у людей с этим расстройством.

Одного только варианта гена, который запускает агрессивный прунинг, для развития шизофрении недостаточно: в этом участвует множество факторов. Однако у небольшой группы людей именно один особый ген, C4-A , отвечает за анатомические изменения, ведущие к шизофрении. Таким образом, Маккэрролл, Стивенс, Секар и их коллеги позволили нам впервые вторгнуться в этиологию шизофрении, что впоследствии, возможно, воплотится в новые методики лечения. Более того, такие важные исследования вдохновляют других ученых, которые пытаются с помощью генетики расширить наши представления о психических расстройствах 46 .

Ранее мы узнали, что избыточное производство дофамина может способствовать развитию шизофрении и что антипсихотики блокируют дофаминовые рецепторы мезолимбического пути. А еще мы узнали, что нейровизуализация выявила большое количество дофамина и рецепторов D2 в полосатом теле людей, страдающих шизофренией. Более того, по крайней мере у некоторых превышение нормального количества рецепторов D2 обусловлено генетически. В свете этих фактов мы с Элеанор Симпсон и Кристофом Келлендонком решили определить, вызывает ли избыток рецепторов D2 в полосатом теле когнитивные симптомы шизофрении 47 .

Для этого мы создали мышиную модель с человеческим геном, обеспечивающим сверхпродукцию рецепторов D2 в полосатом теле. Оказалось, что этот перенесенный ген, или трансген, нарушает у мыши те же самые когнитивные процессы, которые повреждаются при шизофрении у людей. Кроме того, мыши утрачивали мотивацию, а этот дефицит относится к типичным негативным симптомам шизофрении. Однако любопытнее всего было то, что, хотя мотивационные нарушения пропадали после выключения трансгена, когнитивные нарушения сохранялись еще долго. Фактически действия трансгена в период пренатального развития было достаточно, чтобы вызвать когнитивный дефицит во взрослом возрасте.

Эти открытия порождают три новые, очень важные гипотезы.

Во-первых, чрезмерное действие дофамина в мезолимбическом пути, обусловленное избытком рецепторов D2, может быть основной причиной когнитивных симптомов шизофрении, поскольку этот путь соединяется с префронтальной корой, “проявляющей” эти симптомы.

Во-вторых, антипсихотики, блокирующие рецепторы D2, смягчают позитивные симптомы шизофрении, но лишь незначительно облегчают когнитивные, если влияют на них вообще. Почему? Потому что эти препараты назначают слишком поздно – на той стадии развития, когда необратимые изменения уже давно произошли.

В-третьих, поскольку у людей с шизофренией наблюдается высокая корреляция когнитивных и негативных симптомов, эти симптомы могут возникать под действием одних и тех же факторов.

Все эти замечательные манипуляции – создание делеций, вживление трансгенов и увеличение количества рецепторов D2 у мышей – лишь одни из множества инструментов, которые ученые сегодня используют в поисках причин шизофрении, депрессии и биполярного расстройства. В более широком смысле эти манипуляции уже помогают нам понять связь нейробиологии с когнитивной психологией, а мозга – с психикой.

Прежде чем перейти к описанию других болезней мозга, стоит вспомнить важные научные прорывы, которые позволили нам лучше понять работу здорового мозга, исходя из исследований шизофрении, расстройств аутистического спектра и настроения.

Сложно переоценить важность нейровизуализации. По мере развития ее технологий углублялись и наши представления о том, как и где психиатрические расстройства и расстройства аутистического спектра воздействуют на человеческий мозг. Поскольку в рамках нейровизуализационных исследований, как правило, сравнивают мозг людей с интересующим психическим расстройством и без него, эти исследования заодно помогли заглянуть и в жизнь здорового мозга. Сегодня нейровизуализация развита настолько, чтобы показывать, какие области мозга – а порой и какие нейронные сети в этих областях – играют принципиальную роль в нормальной работе мозга.

Нейровизуализация также подтвердила, что психотерапия представляет собой биологическую методику лечения – что она, как и лекарственные препараты, вызывает физические изменения в мозге. В некоторых случаях депрессии нейровизуализация даже помогала прогнозировать, каких пациентов лучше лечить медикаментами, каких – психотерапией, а каких – сочетанием этих методик.

А еще мы увидели, что некоторые важные открытия, касающиеся природы депрессии и шизофрении, были совершены случайно – когда препараты, разработанные для лечения других болезней, подействовали благоприятно на пациентов с этими психическими расстройствами. Дальнейшие исследования механизмов работы препаратов в мозге обнажили биохимический фундамент депрессии и шизофрении и способствовали разработке более действенных терапевтических методик.

Подвижки в генетике показали нам, как генетические вариации – и распространенные, и редкие – создают риск развития сложных болезней мозга. Особенно интересно открытие общих генов, вовлеченных в развитие шизофрении и биполярного расстройства или шизофрении и расстройств аутистического спектра. Изучение молекулярной природы депрессии и шизофрении попутно углубило наше понимание нормального настроения и упорядоченного мышления.