Джей Берресон - Пуговицы Наполеона. Семнадцать молекул, которые изменили мир

В то время структура пенициллина еще не была известна, поэтому не было возможности получить это вещество синтетическим путем. Пенициллин по-прежнему получали из плесени, и выделение больших количеств препарата было скорее проблемой микробиологов и бактериологов, чем химиков. Центром исследований в этой сфере стала лаборатория Министерства сельского хозяйства США в Пеории, штат Иллинойс. К июлю 1943 года американские фармацевтические компании произвели около восьмисот миллионов единиц нового антибиотика. Через год ежемесячный выпуск достиг 130 миллиардов единиц.

Согласно некоторым оценкам, во время Второй мировой войны над определением структуры пенициллина и поиском путей его синтеза трудилась тысяча ученых-химиков из тридцати девяти лабораторий в США и Великобритании. Наконец в 1946 году структура этого вещества была определена [15] Структуру пенициллина (а также структуру витамина B 12 ) установила исследовательская группа из Оксфорда, которой руководила Дороти Ходжкин. За свои исследования Ходжкин в 1964 году была удостоена Нобелевской премии по химии. , однако успешный синтез был осуществлен только в 1957 году.

Структура молекулы пенициллина кажется не такой сложной, как структура некоторых уже рассмотренных нами веществ. Однако это соединение необычно тем, что содержит четырехчленное кольцо — так называемое β-лактамное кольцо.

Структура молекулы пенициллина G. Стрелкой показано β-лактамное кольцо.

Молекулы с четырехчленными кольцами встречаются в природе довольно-таки редко. И синтезировать подобную молекулу химическим путем непросто. Причина в том, что углы между связями в таком кольце составляют 90°, тогда как обычно углы между простыми связями у атомов углерода и азота составляют 109°. А предпочтительный угол между связями углерода, имеющего двойную связь, составляет около 120°.

Углерод с четырьмя одинарными связями и азот с тремя одинарными связями имеют трехмерную пространственную структуру, тогда как две одинарные связи углерода и его двойная связь с кислородом лежат в одной плоскости

Четырехчленные кольца в органических соединениях не являются плоскими — они слегка выгнуты, но даже это обстоятельство не позволяет молекуле избавиться от так называемого углового напряжения, которое возникает из-за того, что связи между атомами вынуждены отклоняться от предпочтительного положения. Именно это напряжение структуры является причиной антимикробного действия пенициллинов.

Для синтеза клеточных стенок бактерии используют специальные ферменты. В присутствии этих ферментов β-лактамное кольцо пенициллина раскрывается, и напряжение в молекуле снимается. При этом OH-группа бактериального фермента ацилируется (это тот же самый тип реакций, в результате которого салициловая кислота превращается в аспирин), и раскрытое кольцо пенициллина присоединяется к молекуле бактериального фермента. Обратите внимание: в результате пятичленное кольцо пенициллина сохраняется.

В ходе реакции ацилирования раскрытое четырехчленное кольцо пенициллина присоединяется к молекуле бактериального фермента

В результате ацилирования происходит инактивация фермента, участвующего в синтезе клеточной стенки бактерий. Не имея возможности ограждать себя клеточной стенкой, бактерии погибают. Клетки животных и человека окружены мембраной, а не клеточной стенкой, и у них нет таких ферментов. Поэтому на наши клетки пенициллин не оказывает подобного действия.

Из-за неустойчивости четырехчленного кольца препараты группы пенициллина, в отличие от сульфаниламидных препаратов, следует хранить при пониженной температуре. Как только кольцо раскрывается (а этот процесс ускоряется при повышении температуры), пенициллин теряет активность. Но, кажется, бактерии разгадали секрет кольца. Со временем возникли устойчивые к действию пенициллина штаммы бактерий, в которых образуется фермент, способный раскрывать β-лактамное кольцо антибиотика до того, как антибиотик разрушает бактериальный фермент, участвующий в построении клеточной стенки.

На рисунке изображена формула пенициллина G, который был впервые выделен из плесени в 1940 году и до сих пор широко применяется. Из плесеней были выделены многие другие виды пенициллина, а некоторые были синтезированы химическим путем из природных версий антибиотиков этой группы. Антибиотики из группы пенициллина различаются только структурой той части молекулы, которая обведена окружностью.

Структура пенициллина G. Вариабельная часть молекулы обведена окружностью.

Ампициллин (синтетическое производное пенициллина, эффективное против устойчивых к пенициллину G бактерий) имеет очень похожую структуру. Он имеет лишь одну дополнительную NH 2-группу.

Ампициллин

Боковая группа амоксициллина — одного из самых часто назначаемых в настоящее время антибиотиков — похожа на боковую группу ампициллина, но содержит дополнительную OH-группу. Боковая группа может быть очень простой, как в пенициллине О, или достаточно сложной, как в клоксациллине.

Структура боковых групп амоксициллина (слева), пенициллина O (в центре) и клоксациллина (справа)

В наши дни в клинической практике используются четыре из десятка различных вариантов пенициллинов. Эти молекулы могут сильно различаться структурой боковой группы, однако все они имеют четырехчленное β-лактамное кольцо. Именно эта часть молекулы может спасти вам жизнь, если вам когда-нибудь понадобится антибиотик пенициллинового ряда.

У нас нет надежных статистических данных, отражающих среднюю продолжительность жизни людей в разные исторические периоды: есть только оценочные данные для отдельных стран и народов. В соответствии с этими данными с 3500-х годов до н. э. до 50-х годов XVIII века, то есть в течение пяти с лишним тысячелетий, средняя продолжительность жизни европейцев колебалась от 30 до 40 лет. В Древней Греции около 680-х годов до н. э. этот показатель достигал 41 года, а в Турции в 1400-х годах составлял всего 31 год. Такой же является средняя продолжительность жизни людей в развивающихся странах в наши дни. Три главные причины столь малой продолжительности жизни — недостаточное питание, плохие санитарные условия и эпидемические заболевания — тесно связаны между собой. Плохое питание снижает сопротивляемость организма, а плохие санитарные условия способствуют распространению эпидемий.