Джей Берресон - Пуговицы Наполеона. Семнадцать молекул, которые изменили мир

Хинин — это производное хинолина. В 30-х годах XX века было синтезировано несколько производных хинолина, которые оказались эффективны в борьбе с острыми приступами малярии. Активный поиск противомалярийных препаратов во время Второй мировой войны показал, что наиболее эффективным синтетическим производным хинолина является 4-аминохинолин, теперь известный как хлорохин. Впервые это вещество было синтезировано немецкими химиками еще до войны.

В молекуле хинина (слева) и хлорохина (справа) присутствует хинолиновый фрагмент (обведен окружностью и отдельно показан в центре). Стрелка указывает на атом хлора в молекуле хлорохина.

В молекуле хлорохина есть атом хлора. Таким образом, это еще одно хлорорганическое соединение, оказавшее человечеству чрезвычайно большую услугу. На протяжении сорока с лишним лет хлорохин использовался в качестве безопасного и эффективного противомалярийного препарата, который хорошо переносился большинством пациентов и оказывал слабое токсическое действие по сравнению с другими синтетическими хинолинами. К большому сожалению, в последние десятилетия начали активно распространяться штаммы возбудителя малярии, устойчивые к действию этого препарата. Так как эффективность хлорохина падает, приходится использовать более токсичные препараты, такие как фансидар и мефлохин, которые иногда оказывают серьезное побочное действие.

Теоретически обоснованные попытки синтеза хинина начались, по-видимому, в 1944 году, когда Роберт Вудворд и Уильям Доэринг из Гарвардского университета превратили одно производное хинолина в другую молекулу, которую, как считалось, химики умели превращать в хинин еще в 1918 году. Казалось бы, был установлен полный путь синтеза хинина. Но выяснилось, что это не так. Опубликованные данные были настолько скудными, что трудно было понять, что же именно было сделано исследователями прежде.

Химики-органики говорят, что окончательное доказательство структуры — это синтез вещества. Другими словами, вне зависимости от того, сколько существует доказательств правильности предполагаемой химической структуры вещества, окончательным доказательством может быть только получение этого вещества каким-либо независимым путем. И вот в 2001 году, спустя сто сорок пять лет после попытки Перкина, почетный профессор Колумбийского университета (Нью-Йорк) Гилберт Сторк вместе с группой сотрудников осуществил такой синтез. Они начали с другого производного хинолина, шли иным путем и выполнили каждую стадию процесса самостоятельно.

Хинин представляет собой достаточно сложную по химической структуре молекулу, а при определении структуры каждой сложной природной молекулы перед учеными встает очень трудная задача определения расположения межатомных связей. В изображенной на рисунке справа молекуле хинина при атоме углерода, присоединенном к хинолиновому фрагменту, имеется атом водорода, который выступает над плоскостью страницы (это показано с помощью жирной клиновидной черточки), и OH-группа, которая уходит за плоскость страницы (на рисунке показано пунктирной линией).

Структура молекулы хинина

Ниже представлены варианты возможного пространственного расположения этих связей при атоме углерода.

Хинин (слева) и его очень близкая версия (справа), которая в условиях лабораторного синтеза образуется одновременно с хинином

Часто бывает, что в природе существует только одно соединение из подобной пары, но в условиях химического синтеза всегда получается равное количество обоих веществ. Подобные соединения настолько похожи, что их разделение обычно представляет собой чрезвычайно длительный и трудоемкий процесс. В молекуле хинина есть еще три атома углерода, относительно которых возможна такая инверсия связей, и при синтезе получаются все варианты соединений, так что всего процедуру разделения нужно проводить четыре раза. Сторк с сотрудниками эту трудность преодолели, но в 1918 году ученые скорее всего даже не подозревали о существовании такой проблемы.

В настоящее время хинин собирают на плантациях в Индонезии, Индии, а также Заире и некоторых других африканских странах, и (в меньшем объеме) на родине хинного дерева — в Перу, Боливии и Эквадоре. Основное применение коры — изготовление хинной настойки, тоника и других горьких напитков, а также антиаритмического препарата хинидина. В тех районах, где распространился резистентный к хлорохину штамм возбудителя малярии, люди по-прежнему употребляют хинин.

Пока одни пытались добыть больше хинина или получить его синтетическим путем, другие изучали процессы, происходящие в организме человека, заразившегося малярией. В 1880 году французский военный врач в Алжире Шарль Луи Альфонс Лаверан сделал открытие, которое позволило разработать новый способ борьбы с малярией. Исследуя под микроскопом образцы крови больных, Лаверан обнаружил в них особые клетки, которые, как мы знаем сейчас, являются одной из стадий развития малярийного плазмодия. Сначала медицинская общественность не обратила внимания на это открытие, но через несколько лет оно было подтверждено в результате обнаружения P. vivax, P. malariae, а затем и P Falciparum. В 1891 году уже существовал метод идентификации различных вариантов плазмодия с помощью окрашивания их клеток разными красителями.

Гипотеза о том, что в распространении малярии участвуют комары, выдвигалась и ранее, однако окончательно она подтвердилось только в 1897 году. Тогда молодой англичанин Рональд Росс, родившийся в Индии и служивший там же военврачом, обнаружил другую стадию развития плазмодия в кишечнике малярийного комара. Только тогда стала понятна сложная связь между паразитом, комаром и человеком. И еще стало понятно, что повлиять на развитие паразита можно на разных стадиях его развития.

Жизненный цикл малярийного плазмодия. Мерозоиты периодически (каждые 48 или 72 часа) разрушают хозяйские эритроциты и выходят в кровь, что вызывает лихорадку.

Таким образом, существует несколько вариантов уничтожения паразита, например, на стадии мерозоита в печени или кровотоке. Другой возможный план действий — устранение переносчика, то есть комара. Этот способ предусматривает предотвращение укусов, уничтожение взрослых особей и предотвращение размножения комаров. Предотвратить укусы комаров довольно сложно. Там, где нет нормальных условий для жизни, нет смысла говорить о противомоскитных сетках на окнах. Нельзя также устранить все без исключения водоемы со стоячей водой. В определенной степени может помочь нанесение на поверхность воды тонкой масляной пленки, которая лишает личинки комаров кислорода. Однако лучший способ борьбы с комарами, безусловно, заключается в применении инсектицидов.