Артем Благодатский - Open Longevity. Как устроено старение и что с этим делать

На молекулярном уровне жесткость нарушает общение матрикса с клетками, сбивает работу иммунной системы, способствует хроническому воспалению.

Разберем все эти процессы немного подробнее.

Эластичность тканей очень важна для работы органов кровеносной, дыхательной и некоторых других систем. В первую очередь от эластических волокон зависит упругость стенок кровеносных сосудов и в итоге – кровяное давление во всем организме.

Необратимое разрушение волокон со временем запускает и другие процессы старения, например воспаление. Дальше запускаются хорошо нам знакомые «порочные круги».

Разрушение эластических волокон также приводит к высвобождению биоактивных пептидов – фрагментов эластина, так называемых эластокинов, играющих активную роль в разных физиологических процессах, включая клеточную адгезию, хемотаксис, миграцию и пролиферацию клеток, активацию протеаз и апоптоз 32. Выделение эластокинов – одна из основных причин запуска «порочных кругов» воспаления, генерации активных форм кислорода (АФК), чрезмерной экспрессии разрушающих матрикс протеаз и прочих патологических процессов.

Рассмотрим основные факторы снижения эластичности матрикса и основные патологические последствия старения эластических волокон (рис. 2).

Во-первых, это внешние небиологические факторы: ультрафиолет, активные формы кислорода (АФК), табак и другие 33, 34, 35, 36, 37.

Во-вторых, активность ферментов, отвечающих за образование поперечных сшивок волокон: когда их становится слишком много, жесткость ткани повышается, а эластичность – снижается.

Третий фактор – неферментативные повреждения, возникающие в ходе химических реакций: гликирования, окисления, кальцификации и т. д. Также к неферментативным повреждениям стоит отнести механический износ волокон и карбамилирование. Наличие старых, изношенных волокон в ткани неизбежно ведет к потере их эластичности и многочисленным патологиям кровеносной и дыхательной систем, таким как гипертоническая болезнь и эмфизема легких.

Таким образом, здоровый образ жизни не может полностью предотвратить внутренние процессы старения эластина. Они связаны с модификацией эластиновых волокон липидами, а также их кальцификацией и ферментативной деградацией. Липиды, кальций и углеводы – часть рациона человека, и эластин накапливает все больше и больше повреждений с возрастом. В итоге продолжительность жизни человека ограничена сроком сохранения эластических свойств кровеносной и дыхательной систем, что примерно составляет 100–120 лет 9.

Рисунок 2.1.Внешние и внутренние факторы, влияющие на эластичность матрикса при старении. Патологические последствия старения эластических волокон 5. (1) карбамилирование; (2) механическая усталость; (3) цистеиновые протеазы; (4) курение; (5) гликирование; (6) сериновые протеазы; (7) рацемизация аспарагиновой кислоты; (8) кальцификация; (9) активные формы кислорода; (10) матриксные металлопротеазы; (11) УФ-излучение; (12) загрязнение воздуха; (13) окислительное повреждение

Рисунок 2.2.Патологические последствия старения эластических волокон

Свойства матрикса сильно влияют на функционирование связанных с ним клеток, в частности на их развитие и дифференцировку. Клетки «чувствуют» степень жесткости матрикса при помощи различных механорецепторов: силы натяжения, сжатия и сдвига переводятся в биохимические сигналы. Этот процесс известен как механотрансдукция [11] В ходе механотрансдукции механическая нагрузка на матрикс приводит к образованию так называемых фокальных контактов – участков, при помощи которых клетка цепляется за матрикс. Они инициируют сборку мономерного актина в актиновые стресс-фибриллы – натянутые нити, которые передают механическое напряжение внутрь клетки и запускают разнообразные сигнальные каскады 38 . Соединяясь через фокальные контакты с матриксом с одной стороны, с другой стресс-фибриллы прикрепляются к оболочке клеточных ядер. Их натяжение вносит значимый вклад в создание сил напряжения внутри и снаружи клеток 39 . Таким образом, жесткость внеклеточного матрикса влияет на клеточные ядра. В частности, от нее зависит уровень компактизации ядерного хроматина и, как следствие, экспрессия генов 40 . .

Растущая с возрастом жесткость матрикса и изменения в его структуре влияют на работу клеток, их способность к адгезии, снижение подвижности и другие аспекты их поведения 41. Более того, повышение жесткости матрикса приводит к высвобождению клетками факторов роста, стимулирующих синтез компонентов матрикса и еще сильнее ее увеличивающих 42(рис. 3).

Многочисленные данные подтверждают, что клетки активно перестраивают окружающий их матрикс для поддержания оптимального уровня его жесткости 43.

Рисунок 3.Механизмы повышения жесткости внеклеточного матрикса, силы механического натяжения и биохимические изменения, возникающие в ответ на возрастание жесткости матрикса

Поперечные сшивки матрикса, образуемые лизилоксидазой (LOX), тканевой трансглутаминазой (TG2), и конечные продукты гликирования – основные факторы, способствующие развитию патологической жесткости матрикса. Клетки детектируют повышение жесткости внеклеточного матрикса через фокальные контакты с матриксом, состоящие из интегринов и фокальных адгезионных комплексов. Сила натяжения актино-миозиновых волокон в клетках увеличивается в ответ на повышенную жесткость матрикса, усиленное натяжение волокон передается на матрикс, к которому они крепятся, и на ядра клеток. Опосредованное повышением жесткости матрикса увеличение силы натяжения актино-миозиновых волокон вызывает конформационные изменения в мультибелковом комплексе, связывающем трансформирующий фактор роста (TGF-β). Это приводит к высвобождению молекулы TGF-β, которая запускает синтез компонентов внеклеточного матрикса и повышение его жесткости.

Обозначения: 1 – внеклеточный матрикс; 2 – LOX; 3 – КПГ; 4 – TG2; 5 – латентный комплекс; 6 – интегрин; 7 – фокальная адгезия; 8 – актин; 9 – LINC; 10 – ламина; 11 – TGF-β; 12 – TbRII; 13 – TbRI42.

В 2010-х вышло несколько работ, показавших влияние жесткости матрикса на иммунную систему 44. Есть основания полагать, что увеличение жесткости с возрастом ускоряет старение и гибель иммунных клеток, в частности тканевой популяции Т-лимфоцитов 45. Судя по всему, одна из основных причин этого – механическое повреждение ядерной ламины при движении клетки сквозь матрикс 46. Поврежденные же клетки становятся источником провоспалительных интерлейкинов, которые вызывают постоянное воспаление в тканях.