Ник Лэйн - Кислород. Молекула, изменившая мир

Клубки и бляшки прямо и косвенно усиливают окислительный стресс. Прямая токсичность амилоида объясняется связыванием ионов металлов, таких как железо и медь, способных катализировать образование свободных радикалов. Металлы связываются в амилоидных бляшках людей с болезнью Альцгеймера. Если добавить амилоид к клеткам в культуре, его токсичность проявляется именно таким образом. Напротив, в той же системе токсичность амилоида снижается за счет добавления ловушек свободных радикалов или веществ, образующих хелатные комплексы с металлами (и тем самым блокирующих действие ионов металлов). Таким образом, амилоидные бляшки формируются в результате влияния свободных радикалов на амилоид, а затем оказывают токсическое действие путем создания дополнительных свободных радикалов. Амилоидные бляшки выступают в роли умножителей свободных радикалов. По-видимому, именно таким образом амилоид повреждает нейроны головного мозга, находящиеся вблизи бляшек, но вряд ли действует на удаленные нейроны.

Косвенное влияние клубков и бляшек связано с воспалением. Воспалительные клетки головного мозга (микроглиальные клетки) распознают клубки и бляшки как чужеродный материал и пытаются их поглотить или атаковать с помощью различных химических соединений, включая свободные радикалы. Однако бляшки не подвергаются расщеплению и осаждаются в другом месте. Подвижные клетки микроглии выделяют воспалительные молекулы, которые активируют и привлекают иммунные клетки из разных участков мозга и циркулирующей крови. В результате мозг находится в состоянии постоянной боевой готовности. Химическое равновесие сдвигается в сторону окислительного стресса, и нейроны начинают погибать. Причиной этого процесса часто является «экситотоксичность» — сильное электрическое возбуждение, вызывающее преждевременную гибель нейронов. Таким образом, воспаление мозга приводит к образованию все большего количества клубков и бляшек и в конце концов к масштабной гибели нейронов. К тому моменту, когда врачи могут диагностировать болезнь Альцгеймера по стандартным клиническим критериям, примерно четверть нейронов мозга (25 млрд) уже мертвы. Этот порочный круг воспалительных процессов настолько важен, что канадские исследователи Патрик и Эдит МакГир назвали болезнь Альцгеймера «артритом мозга».

Вновь воспаление! Можно быть уверенным, что в этом процессе участвует транскрипционный фактор NFκВ — большая головная боль всех ученых, занимающихся данной проблемой. Химия жизни настолько сложна, что исследователи часто возвращаются к детским представлениям о добре и зле и о противостоянии «хороших» и «плохих» молекул. Это представление подхвачено фармацевтической индустрией, стремящейся выследить «плохих» — молекулы, которые могут быть и «хорошими», и «плохими», не подходят в качестве мишеней для действия лекарств. Но это тупиковый путь. Как мы обсуждали в главе 9, даже такие всеми признанные «хорошие» молекулы, как витамин С, могут вызывать непредсказуемое сочетание «плохих» и «хороших» эффектов. Применение упрощенных моральных оценок (если ты не за нас, значит, ты против нас) неизбежно приводит к «парадоксу» — чрезвычайно популярному термину из научных журналов. Быстрый поиск слова «парадокс» в обширной медицинской базе данных Medline выдает примерно 4000 статей с этим словом в заголовке («Новый парадокс кальция», «Парадокс антиоксидантов и рака») или в подтексте («Бета-каротин: друг или враг?»). Можно подумать, что биохимики любят размышлять над парадоксами, но в этих статьях мало разгадок, а лишь множество наблюдений «за» и «против», оставленных на суд следующих поколений. Многие статьи буквально приводят в замешательство. Например, мне очень нравится заголовок: «Гормон роста предотвращает или ускоряет старение?» Трудно отделаться от ощущения, что, несмотря на невероятные успехи современной медицины, некоторые фундаментальные вопросы все еще остаются нерешенными.

Эта проблема является следствием традиционного подхода к медицинским исследованиям, в рамках которого делают «моментальный снимок» какого-то биохимического процесса, а затем по нему пытаются установить характер взаимодействия между молекулами. Это напоминает деятельность криминалистов, которые анализируют все имеющиеся вещественные доказательства, найденные на месте убийства, но не учитывают мотивов преступления. Однако понять любую научную проблему можно исключительно на основании мотивов. Часто мотивом является какое-то предшествовавшее событие, например нанесенная ранее обида. Точно так же работает наше тело на молекулярном уровне. Структура наших тел — плод эволюционных событий, и понять ее можно только в свете эволюции: почему процессы происходят именно так, а не иначе. В таком случае философия «плохих» и «хороших» молекул совершенно не пригодна для описания таких сложных веществ, как NFκB. Однако это стало нормой. Фактор NFκВ часто представляют в роли двуликого Януса, способного превратить хорошее в плохое. Иногда он разрушает нейроны, иногда их защищает. Это важный фактор, но он не подходит в качестве мишени для лекарств.

Однако при инфекции действие NFκB абсолютно логично. Активация NFκB при болезни Альцгеймера, как и при инфекции, имеет два комплиментарных эффекта: он разжигает пламя воспаления, но в то же время защищает здоровые клетки от этого пламени. Суть данного процесса при инфекции ясна: иммунная система атакует чужеродные частицы с помощью свободных радикалов, которые могут повредить и здоровые клетки. Чтобы предотвратить повреждение здоровых клеток, нужно включить гены, ответственные за их защиту от окислительного стресса. В результате предотвращается шоковое воздействие, которое могло бы убить здоровые клетки или заставить их покончить с собой (подвергнуться апоптозу). Некоторые клетки начинают делиться, чтобы восстановить наименее защищенные и подготовленные ткани.

При болезни Альцгеймера стресс менее сильный, но перманентный. Химический сигнал заставляет воспалительные глиальные клетки головного мозга нападать на клубки и бляшки, но при этом достается и здоровым нейронам. Они отвечают мобилизацией собственных сил. Для защиты нейронов выделяются такие мощные средства, как гемоксигеназа и СОД (см. главу 10), но такая защита не может действовать бесконечно. Это «комендантский час» для клеток, но, как и при настоящих бомбардировках, в какой-то момент клетки не выдерживают. И здесь нет никакого парадокса: это ответ на окислительный стресс, усиленный из-за большой продолжительности.

Если NF κ В не активируется, здоровые нейроны подвергаются большей опасности, но, когда воспаление заканчивается, они уже не нуждаются в защите. Равновесие это хрупкое и непредсказуемое. Практическое решение заключается в блокировке активации NF κ B только в воспалительных клетках. До некоторой степени этого можно добиться с помощью аспирина или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) [92] Высокие дозы аспирина и НПВП, а также продолжительный прием этих препаратов могут вызывать кровотечения и язвы желудочно-кишечного тракта, и ежегодно тысячи людей попадают в больницы из-за этого побочного действия лекарств (хотя 97% людей нормально переносят умеренные дозы аспирина, остальные 3% — это тысячи человек). Сейчас на рынке появились более специфические препараты, такие как ингибиторы ЦОГ2, обладающие высокой эффективностью, но менее выраженным побочным действием. Однако в низких дозах ингибиторы ЦОГ2 и аспирин ингибируют только циклооксигеназу (ЦОГ), но оказывают весьма слабое действие на другие белки, синтез которых контролируется NFκВ, такие как фактор некроза опухоли или NО-синтаза. В высоких дозах аспирин (но не ингибиторы ЦОГ2) ингибируют NFκВ, что отчасти объясняет особенности его действия (см. Корр. Е., Ghosh. S. Science , 1994, 265: 956 — 969). Глюкокортикоиды еще сильнее подавляют активность NFκВ, что является частью их мощного иммуносупрессорного действия. Однако в обычных дозах глюкокортикоиды вызывают множество неприятных побочных эффектов, включая увеличение массы тела, хронические инфекции, сокращение костной массы и атрофию желез. . Люди, принимавшие аспирин или НПВП на протяжении ряда лет для контроля ревматических болей, в два раза реже страдают от деменции, чем население в целом. Напротив, люди с другими источниками воспаления в головном мозге, такими как инсульт, травмы или вирусные инфекции, заболевают в несколько раз чаще. Я подозреваю, что люди из этих групп риска могут получить значительные преимущества от приема аспирина и антиоксидантов, хотя у меня нет данных о систематических исследованиях в этой области.