Ник Лэйн - Кислород. Молекула, изменившая мир

Но что происходит в процессе старения? Наши митохондрии начинают высвобождать больше свободных радикалов, способствующих усилению окислительного стресса. В какой-то момент этот стресс набирает такую силу, что вызывает активацию транскрипционных факторов типа NFκВ. В организме начинаются стрессовые и воспалительные реакции. Практически все возрастные заболевания сопровождаются перманентной активацией индуцируемых стрессом белков и хроническим воспалением. Поскольку поврежденные митохондрии не восстанавливаются, получается замкнутый круг. Хуже того, события разворачиваются с нарастающей силой. Воспаление повреждает клетки и структуры организма, давая настороженной иммунной системе «реальные» мишени. Белки, которые в норме находятся внутри клеток или за такими преградами, как гематоэнцефалический барьер, оказываются не защищенными от нападения со стороны иммунной системы. Все сопутствующие заболевания усиливаются. Мы умеем подавлять эти процессы с помощью противовоспалительных препаратов, но, в отличие от инфекционных заболеваний, не можем устранить первопричину — починить испорченные митохондрии. Пищевые антиоксиданты не в состоянии предотвратить повреждение митохондрий, так что они тоже не влияют на окислительное состояние клетки. Напротив, как мы видели, антиоксиданты могут ослаблять стрессовые реакции, которые, вообще говоря, являются нормальным физиологическим ответом на стресс.

Человек — не остров, и гены — не острова. Если какой-то ген становится более или менее активным, это «чувствуют» другие гены. Активность всех генов зависит от их непосредственного окружения, другими словами, от химического равновесия в клетке. Окислительный стресс изменяет спектр активных генов вне зависимости от конкретной причины стресса. Усиление окислительного стресса с возрастом приводит к тому, что многие гены, которые активны в 20 лет, становятся менее активными в 70 лет, и наоборот — как песня, исполненная под аккомпанемент одинокой скрипки в интимной обстановке, звучит иначе, чем на стадионе в сопровождении рок-группы. По мере старения плейотропные гены начинают давать негативный эффект, поскольку их окружение окисляется и готовится к воспалительному ответу, а не потому, что прошло сколько-то лет. Если мы хотим преодолеть негативное действие плейотропии, мы должны предотвратить возрастное окисление клеток и тканей.

Прежде чем перейти к конкретным примерам, давайте рассмотрим доказательства согласованных изменений экспрессии генов в процессе старения. Действительно ли клетки и ткани постепенно окисляются? И если это так, меняется ли спектр включенных и отключенных генов? Судя по изменениям в организме макак резус (гены которых на 95 — 98% совпадают с человеческими), ответ на этот вопрос, совершенно определенно, положительный. В главе 13 мы обсуждали результаты работы Ричарда Вейндруха и его группы из Мэдисона, опубликованные в 2001 г. Ученые сравнили активность 7000 генов молодых животных (в возрасте восьми лет) с активностью тех же генов взрослых животных (26 лет; максимальная продолжительность жизни макак резус — 40 лет). Сходства и различия оказались поразительными. Примерно 6% генов за 18 лет изменили свою активность как минимум вдвое: некоторые (300 генов) стали более активными, другие (149 генов) — менее активными [88] Если вам эти цифры кажутся незначительными, вспомните, что изменение активности одного-единственного гена, такого как ген гемоксигеназы, побеждает инфекционное заболевание, но может стоить человеку жизни. Поэтому изменения такой силы в 450 генах — весьма серьезное явление. . Многие гены, активность которых выросла , связаны с воспалением и окислительным стрессом (в частности, повысилась активность гена NF κ В ). Гены, активность которых уменьшилась, в основном связаны с митохондриальным дыханием и ростом клеток.

Вейндрух и его коллеги заявили, что изменение экспрессии генов было вызвано усилением окислительного стресса в связи с повреждением митохондрий. Ученые обнаружили корреляцию, но не доказали причинно-следственную связь, однако идея о повреждении митохондрий подтверждалась снижением активности генов дыхательных белков (считается, что, если эти белки не нужны, они не транскрибируются) и усилением окислительных повреждений митохондриальной ДНК, белков и липидов. Уровень окислительных повреждений коррелирует с активностью генов, участвующих в воспалительных и стрессовых реакциях. Опять-таки, причинно-следственная связь этих событий не доказана, однако логично предположить, что стареющие митохондрии отвечают за усиление окислительного стресса, что изменяет спектр активированных генов. Следовательно, в пожилом возрасте окислительный стресс действительно сдвигает равновесие в сторону усиления стрессовых реакций и воспаления.

Таким образом, наша теория «двойного агента» выглядит следующим образом. Инфекционное заболевание вызывает усиление окислительного стресса, который в значительной степени отвечает за координированный ответ генов на инфекцию. По мере старения организма митохондриальное дыхание тоже начинает вносить вклад в усиление окислительного стресса, и в результате при участии транскрипционного фактора NFκВ активируются практически те же гены. Однако в отличие от инфекции старение — необратимый процесс, повреждения в митохондриях накапливаются на протяжении всей жизни. В результате стрессовые реакции и воспаление не прекращаются, и это изменяет «нормальный» характер экспрессии генов. Экспрессия генов в окисленной среде — основа их плейотропного действия в пожилом возрасте (см. рис. 12).

Итак, в клетке существуют два источника окислительного стресса: утечка свободных радикалов из митохондрий и такие не связанные с митохондриями факторы, как инфекции. Давайте предположим, что общий уровень стресса складывается из этих двух факторов. Если стресс от утечки свободных радикалов из старых митохондрий прибавляется к стрессу от инфекции, это может оказывать слишком сильное воздействие на организм (возможно, именно по данной причине пожилые люди чаще умирают от таких инфекционных заболеваний, как грипп и воспаление легких). В ранние годы стресс от утечки радикалов из митохондрий не очень сильный, но его нарастанию могут способствовать другие факторы. Стресс, вызванный инфекцией, обычно ограниченный и обратимый, но курение или повышенное содержание глюкозы в крови могут оказывать более длительное действие. Любой фактор, участвующий в повышении окислительного стресса, должен влиять на те же гены и приводить к тем же последствиям. Длительный окислительный стресс может способствовать старению по крайней мере некоторых тканей и органов. Таким образом, можно предположить, что факторы, вызывающие «преждевременное» усиление окислительного стресса, могут вызывать преждевременное старение и повышать риск развития возрастных заболеваний.