Ник Лэйн - Кислород. Молекула, изменившая мир

Аналогичная картина наблюдается и у других животных: спектр возрастных изменений очень похожий, разница только в скорости. Крошечные нематоды живут лишь несколько недель, но и у них можно обнаружить знакомые нам признаки старения: они медленнее движутся и едят, перестают размножаться, их внешняя кутикула сморщивается, а в теле накапливается флуоресцентный возрастной пигмент липофусцин — как у нас в нейронах и мышечных клетках. Долгожители, например некоторые птицы, которые живут более сотни лет, тоже демонстрируют дегенеративные признаки старения, включая ригидность суставов, застойную сердечную недостаточность, атеросклероз, катаракту и различные виды рака. Но весь животный мир не может быть не в ладу с окружающим миром! Возрастные изменения должны объясняться еще какими-то факторами, а не просто несоответствием между генами и окружающей средой.

Естественно, неприятности антагонистической плейотропии не обязательно связаны с нашим несоответствием внешнему миру. В главе 12 мы обсуждали болезнь Хантингтона, которая представляет собой пример плейотропии в действии: едва заметное повышение плодовитости в юности вызывает катастрофическую потерю жизненных сил в последующие годы. К питанию это не имеет никакого отношения: этот эффект связан с одним-единственным геном. Если у нас есть ген хантингтина, болезнь разовьется вне зависимости от того, что мы едим. Что-то похожее можно сказать и о некоторых других болезнях. Некоторые варианты полиморфных генов, например аллель АроЕ4 гена АроЕ , увеличивает вероятность развития болезни Альцгеймера [82] В человеческой популяции чаще других встречаются три аллели гена ApoE : ApoE2 , АроЕЗ и АроЕ4 . Они кодируют разные версии белка аполипопротеина Е, который участвует в доставке липидов и холестерина в клетки тела. По этой причине ген АроЕ влияет и на риск развития инфаркта и инсульта. Пока неизвестно, как этот ген связан с развитием болезни Альцгеймера, хотя считается, что аполипопротеин Е каким-то образом участвует в репарации нейронов. По-видимому, продукт гена ApoE4 ycиливает отложение амилоида — основного компонента бляшек, обнаруженных в головном мозге людей с болезнью Альцгеймера. . Одна копия гена АроЕ4 , повышающего риск развития заболевания в четыре раза, имеется у каждого четвертого человека. Два процента населения получают по наследству двойную дозу, что увеличивает риск заболевания в восемь раз. Казалось бы, ген, встречающийся в популяции с такой высокой частотой, должен давать какие-то преимущества в молодые годы. Но пока преимущества носительства гена АроЕ4 неизвестны. Ясно только, что дополнительный риск деменции не является достаточным основанием, чтобы лишить человечество аллели АpоЕ4 . Можно лишь догадываться, сколько других заболеваний старческого возраста, среди которых почти все имеют генетический компонент, в этом отношении аналогичны болезни Альцгеймера.

Подождите минуточку! В начале главы я заявлял, что выявление генов-виновников не поможет излечивать людей с болезнью Альцгеймера или с другими возрастными заболеваниями. Вместо этого мы должны попытаться замедлить процесс старения в целом. Секрет заключается в теории антагонистической плейотропии. Суть идеи понять легко, но есть одно затруднение: когда наступает «поздний» эффект? В какой момент нашей жизни гены перестают оказывать положительное действие и начинают влиять отрицательно? Следует ли измерять «время проявления отрицательного эффекта» в годах или в каких-то других единицах? Если речь идет о годах, эффект антагонистической плейотропии можно проиллюстрировать на примере судьбы Эдипа. Если мы имеем две копии гена АроЕ4 , болезнь одолеет нас в назначенный час, и мы столь же бессильны остановить ее, как остановить само время. Но если эффект зависит от возраста , а не от времени, трагедия болезни Альцгеймера связана со старостью , с переходом возрастного порога, а не со временем, которое требуется для достижения этого порога. Тогда наша судьба, как судьба Гамлета, зависит от нашей истории, от достижения порога, а не неизбежна, как судьба Эдипа.

В случае болезни Альцгеймера наличие порога может объяснять значительные вариации возраста, в котором начинает проявляться заболевание. Наличие аллели АроЕ4 сдвигает наступление болезни к более раннему возрасту, так что люди с двумя копиями АроЕ4 с большой вероятностью окажутся больны к 65 годам. Однако наличие двух копий АроЕ4 не усиливает тяжесть заболевания и не меняет характер и скорость его течения. Болезнь протекает так же, только начинается раньше. В этом смысле АроЕ4 не «вызывает» болезнь, а скорее, приближает ее наступление. Это указывает на существование порогового возраста: за порогом болезнь развивается одинаково, вне зависимости от того, какую аллель АроЕ вы имеете. Значение этого порогового возраста лежит в диапазоне от 60 до 140 лет [83] Отвечая на вопрос о факторах риска болезни Альцгеймера, сэр Ричард Сайкс вызвал у слушателей улыбку, когда заявил, что люди с наименьшим риском, имеющие две аллели АpоЕ2 , все равно заболеют в возрасте 140 лет. . Как сказал Эйнштейн, время относительно, но в случае старения — относительно чего?

Каждый из нас видел людей, которые состарились хорошо и которые состарились плохо. Существует разница между биологическим и хронологическим возрастом. Средняя продолжительность жизни 75 лет подразумевает значительный разброс продолжительности жизни отдельных людей. Иногда люди умирают в 50 лет от таких возрастных заболеваний, как инфаркт или рак, а иногда доживают до 100 лет. Так имеет ли смысл определять среднюю продолжительность жизни по хронологическому, а не по биологическому возрасту? Биологический возраст можно оценивать по-разному, но надежный способ заключается в определении окислительного повреждения отдельных клеток и тканей. Люди, в добром здравии дожившие до 100 лет, часто имеют ДНК, липиды и белки в таком же состоянии, что и больные люди в 50 лет.

Чтобы яснее представить себе, о чем идет речь, рассмотрим популяцию клеток, подвергающихся облучению. Предположим, в среднем клетки умирают после 100 «ударов». При двукратном повышении интенсивности излучения клетки получают 100 «ударов» за половину исходного времени, то есть «стареют» в два раза быстрее. Время — неподходящая мера их возраста, гораздо более адекватным параметром является число «ударов». В данном случае это число отражает биологический возраст клеток.

В этой главе я хочу показать, что в определении риска развития заболеваний важнейшую роль играет биологический возраст организма. Наш биологический возраст определяется количеством перенесенных нами «ударов». А оно, в свою очередь, определяется тем, насколько мы умеем контролировать кислород, точнее, окислительный стресс в организме. Другими словами, старость определяется не годами, а окислительным стрессом, который имеет тенденцию усиливаться со временем. Таким образом, мы научимся предупреждать дегенеративные заболевания, если сможем предотвратить окислительный стресс. Чтобы найти лекарство от деменции, нужно забыть о генах, повышающих подверженность деменции, а заняться поиском генов (или других факторов), которые могут защитить от окислительного стресса. И тогда мы сможем бороться не только с деменцией, но и с другими возрастными заболеваниями, такими как рак и диабет.