Ник Лэйн - Кислород. Молекула, изменившая мир

Третья подсказка следует из теории антагонистической плейотропии, постулирующей наличие компромисса между негативным эффектом генов в старости и их позитивным эффектом в молодости. Впервые эту мысль высказал Джордж К. Уильямс в 1957 г., и с тех пор она была принята большинством эволюционных биологов, но не врачами. Роль плейотропии в развитии возрастных заболеваний обсуждалась Уильямсом и врачом Рандольфом Нессе в поучительной книге «о новой теории дарвинистской медицины» «Почему мы болеем», впервые опубликованной в 1994 г. Бóльшая часть выдвинутых в книге утверждений подкрепляется живыми примерами, но раздел, посвященный плейотропии, меня разочаровал. Разговор на эту тему ведется на примере болезни Альцгеймера, гемохроматозов (при которых накопление железа предотвращает анемию в молодости, но вызывает осложнения в среднем возрасте (см. главу 10)) и одного или двух других заболеваний. Авторы цитируют эволюционного антрополога и врача Пола Терка, который считает, что в старости ослабевает вся иммунная система и молекулы-окислители, выделяемые иммунными клетками для уничтожения микробов, могут повреждать организм хозяина. Однако Терк, который, как мне кажется, в этом совершенно прав, не завершает свою мысль. Его теория не может объяснить, почему мышь умирает от возрастных заболеваний в четыре года, а не в 70, как мы. В более позднем учебнике по эволюционной медицине, созданном на основе прошедшей в Швейцарии в 1997 г. конференции, говорится, что «на данный момент известно всего несколько примеров компромисса». Таким образом, несмотря на теоретическую пользу третьей подсказки, пока нам известно лишь несколько примеров плейотропного эффекта. Не упустили ли мы чего-нибудь?

Я предполагаю, что существует компромисс между окислительным стрессом как элементом сигнального пути, необходимым для борьбы с инфекцией, и окислительным стрессом как причиной старения. Возрастные заболевания — это цена, которую мы платим за возможность бороться с инфекциями и другими формами стресса в молодости. В обоих случаях «тайным агентом», контролирующим милицию, является окислительный стресс. Но результаты диаметрально противоположны: сопротивляемость болезни в юности и подверженность болезни в старости. Двойственная роль окислительного стресса важна в обоих случаях, вот почему я говорю о « двойном агенте » в теории старения и развития заболеваний (рис. 12).

Но дело в том, что окислительный стресс является необходимой частью нашей реакции на инфекцию: без этой реакции организм не может защищаться от патогенов. Окислительный стресс активирует такие транскрипционные факторы, как NFκB, который координирует широкий спектр реакций, вызывающих воспаление и сопротивление стрессу [85] NFκB — не единственный транскрипционный фактор, участвующий в реакции на окислительный стресс; в процессе также задействованы Nrf-2, АР-1, Rel-1, Р53 и некоторые другие факторы. Однако в медицинских кругах NFκВ буквально стал синонимом реакции на стресс, поэтому я сосредоточил внимание именно на нем. . К сожалению, усиление окислительного стресса в старости тоже приводит к активации NFκB. Устранить инфекцию в молодости гораздо важнее, чем воспаление в старости. Мы не можем избавиться от NFκB (мы погибнем от инфекционных заболеваний), но его способность вызывать воспаление смещает равновесие в организме по мере того, как мы стареем. Именно этот сдвиг равновесия, а не прожитые годы отвечает за негативные плейотропные эффекты других генов.

Мы точно не знаем, почему инфекция вызывает окислительный стресс. Во многих случаях окислительный стресс усиливается активированными иммунными клетками, такими как нейтрофилы (которые производят мощные окислители, убивающие патогены). Однако эксперименты в клеточной культуре в отсутствие иммунных клеток показывают, что этот механизм более тонкий и более фундаментальный. Это важно подчеркнуть: инфекции усиливают окислительный стресс даже без участия иммунной системы. Например, Хейк Пол и Патрик Баэрль из Университета Фрайбурга в Германии показали, что единственный белок вируса гриппа, гемагглютинин, способен вызвать окислительный стресс в культуре клеток [86] Пол и Баэрль предполагают, что мелизм может быть связан с накоплением вирусных белков в эндоплазматическом ретикулуме — системе выводящих путей клетки. При перегрузке этих путей происходит выделение кальция, который активирует такие ферменты, как циклооксигеназа и липоксигеназа, а они способствуют образованию свободных радикалов. . Они также показали, что при окислительном стрессе происходит активация NFκB, который, в свою очередь, координирует реакцию организма на инфекцию на уровне генов. Но, если окислительный стресс подавлен с помощью таких антиоксидантов, как дитиотрейтол, не происходит активации ни NFκB, ни подчиненных ему генов. Аналогичная картина наблюдается и при других вирусных инфекциях, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ-1), гепатит В и вирус простого герпеса, а также инфекциях, вызванных компонентами бактериальных клеток, таких как эндотоксин и липополисахариды. В любом случае инфекция приводит к окислительному стрессу, который активирует NFκB, а он, в свою очередь, регулирует транскрипцию множества других генов. Использование антиоксидантов блокирует усиление окислительного стресса и останавливает клеточный ответ.

Активация NFκВ обычно приводит к двум результатам: усилению сопротивляемости воспалению (стрессовый ответ) и воспалительной атаке против инфицирующих агентов [87] Известно не менее семи форм NFκВ, которые активируются немного по-разному и воздействуют на транскрипцию разного набора генов. Например, одна из форм усиливает сопротивляемость стрессу, но не вызывает воспаления. Когда в тексте я говорю об NFκB, я имею в виду наиболее распространенную форму, провоцирующую воспалительное действие. . Воспалительная атака может быть очень серьезной; в частности, организм реагирует на инфекцию повышением температуры, что помогает уничтожить патогены. Однако сильный жар вредит нашему здоровью. В таком состоянии долго не проживешь. Аналогичным образом, ответ на эндотоксин или малярию может быть очень мощным. При сильном заражении активация иммунной системы может вызвать септический шок или церебральную форму малярии, которые вполне способны убить человека. Некоторые патогены научились модулировать воспалительный ответ организма или даже извлекать из него пользу. Например, ВИЧ имеет несколько защитных генов, которые активируются под действием NFκВ, и использует воспаление как сигнал для пролиферации. Однако в целом воспаление — это благоприятная реакция организма, помогающая победить инфекцию, которая подвергалась отбору в ходе эволюции. После уничтожения инфекции воспаление проходит, и мы выздоравливаем. Другими словами, когда патоген уничтожен, окислительный стресс ослабевает, и NFκВ отключается. В результате отключаются и гены, контролирующие стресс и воспаление. Включаются обычные гены «домашнего хозяйства». Организм возвращается к рутинной работе «мирного времени». Весь процесс является обратимым.