Ник Лэйн - Кислород. Молекула, изменившая мир

Распределение ресурсов на протяжении жизни контролируется на гормональном уровне (с помощью инсулина и инсулиноподобных факторов роста), который зависит от наличия пищи и возможности полового размножения. Выбор прост: либо мы размножаемся сегодня, либо позже — с соответствующим удлинением продолжительности жизни. Ограничение калорийности питания стимулирует физиологический ответ на голод — сейчас выжить, а воспроизводиться потом — и увеличивает максимальную продолжительность жизни самых разных видов, от нематод до крыс. Ограничение калорий работает на уровне экспрессии генов, ответственных за поддержание сохранности организма. Общий эффект этих генетических изменений сводится к снижению метаболического стресса (уменьшению угрозы здоровью клетки со стороны свободных радикалов, выделяемых митохондриями) на период голода.

Долгоживущие организмы могут ограничивать метаболический стресс на протяжении всей жизни, а не только в неблагоприятные периоды. Связь метаболического стресса и продолжительности жизни проявляется при сравнении разных видов. Во многих случаях эта связь простая — чем ниже скорость метаболизма, тем дольше жизнь. Данную корреляцию часто критикуют ввиду множества исключений, но, как мы знаем, исключения лишь подтверждают правило. Скорость метаболизма отражает скорость высвобождения свободных радикалов митохондриями. Чем больше свободных радикалов выделяется и взаимодействует с различными компонентами клетки, тем скорее наступает смерть. Таким образом, продолжительность жизни зависит от скорости высвобождения свободных радикалов и эффективности защиты от их действия [97] Подумайте об этом в терминах радиационного облучения. Чем больше интенсивность излучения, тем выше вероятность смерти. Если нас защитить экраном, мы проживем дольше, хотя уровень излучения не изменился. Таким образом, наши шансы на выживание зависят от интенсивности «внешнего излучения» (эквивалент скорости метаболизма) и толщины экрана (эквивалент антиоксидантной защиты), или, проще говоря, от интенсивности проникающего излучения. . У птиц высокая скорость метаболизма, но живут они долго, поскольку их митохондрии выделяют сравнительно мало свободных радикалов (« первая линия защиты »), а также существует эффективная система репарации. Мы тоже живем долго, хотя выделяем значительно больше свободных радикалов, чем птицы, но обладаем хорошей системой антиоксидантной защиты (« вторая линия защиты ») и эффективной системой репарации. Крысы живут мало, поскольку имеют высокую скорость метаболизма, слабую антиоксидантную защиту и рудиментарную систему репарации.

«Вторая линия защиты» менее эффективна, чем «первая линия», поскольку игроки «второй линии» сами могут пострадать от действия свободных радикалов. Как в обществе: лучше предупредить вспышку насилия до того, как она произошла, чем подавлять ее, когда она достигла апогея. Но все же нашей защитной системы должно хватать, чтобы обеспечить нам максимальную продолжительность жизни около 120 лет. Тот факт, что большинство не доживает до этого возраста и умирает от возрастных заболеваний, а не от старости, говорит о наличии важного компромисса между воспроизведением и метаболизмом. Если мы хотим избавиться от старости и болезней, мы должны учесть этот древнейший компромисс.

Представьте себе, что вы LUCA — клетка, плавающая на поверхности моря под палящими лучами солнца. Вы должны получать энергию и воспроизводиться. Если вы не будете воспроизводиться, в один прекрасный день от вас ничего не останется — никакая физическая материя не может существовать вечно, если не воспроизводит саму себя. Но если вы воспроизводите (клонируете) себя, значит, в определенном смысле вы продолжаете существовать. Чтобы клонировать самого себя, нужна энергия и матрица. Лучший источник энергии на Земле — Солнце. Последний общий предок уже умел захватывать кислород, выделявшийся из воды под действием солнечных лучей. Всего через несколько сотен миллионов лет его потомки научатся использовать для этой цели фотосинтез и высвобождать в воздух газообразный кислород. Более поздние потомки станут живыми машинами, способными экстрагировать этот кислород и использовать его, чтобы увеличиться в размере, приобрести способность двигаться, поедать других и мыслить .

Это очень важный момент: с самого начала LUСА применял солнечный свет в качестве источника энергии. Но у этого процесса была «темная сторона»: солнечное излучение производит поток свободных радикалов, и чем больше энергии, тем больше радикалов, способных разрушать матрицу ДНК. Каким-то образом LUCA нашел компромисс, при котором он получал достаточное количество энергии, не подвергая опасности свою ДНК. Здоровье первых клеток напрямую зависело от этого компромисса. Значит, первые клетки умели детектировать свободные радикалы и корректировать свое поведение в зависимости от того, было ли их слишком много или слишком мало. Как это делалось? Обнаружение свободных радикалов и реакция на них координируются с помощью белков, изменяющих функцию при окислении свободными радикалами. Представители всех трех доменов жизни имеют белки, реагирующие на окисление. В главе 10 мы упоминали гемоглобин, SoxRS, OxyR, NFκB, Nrf-2, АР-1 и Р53. Объем информации о белках такого рода продолжает расти. Окисление этих белков в современных клетках заставляет клетки корректировать свое состояние: они либо удаляются от источника свободных радикалов, либо включают антиоксидантную защиту и систему репарации.

Таким образом, свободные радикалы являются динамичными индикаторами энергетического и «общего» состояния клетки. Вероятно, они были одними из самых первых и важных индикаторов клеточного здоровья, поскольку являются единственным химическим мостиком между важнейшими признаками жизни — метаболизмом и воспроизведением. «Правильное» количество свободных радикалов указывает на «правильное» равновесие между энергией и репликацией (рис. 13). Это очень важно. Эволюция работает с уже имеющимся материалом, как испанские конкистадоры, которые возводили барочные храмы на прочных стенах города инков Куско. В биологических системах старые основания редко исчезают полностью.

Если первые сенсорные системы, определявшие «состояние здоровья» клеток, действовали путем обнаружения свободных радикалов, по-видимому, на тех же механизмах основана работа более современных систем защиты, таких как иммунная система. Думаю, что это так. Я часто задавал себе вопрос, почему окислительный стресс является общим знаменателем таких стрессовых состояний, как облучение, отравление тяжелыми металлами, инфекция и старение. Теперь я начинаю понимать. Хотя наши реакции на различные виды стресса в ходе эволюции стали более сложными и автономными, все зависит от окислительного стресса, как работа службы «Скорой помощи» зависит от службы «03», которая определяет необходимость экстренной медицинской помощи и перенаправляет соответствующий сигнал. Давайте подумаем о том, как устроена иммунная система — невероятно сложный механизм, способный распознавать и уничтожать миллиард различных антигенов, причем большинство из них характерно для гипотетических микробов, с которыми иммунной системе никогда не придется встретиться. Однако простые лекарства могут подавить работу всего механизма, что позволяет, например, осуществлять операции по пересадке тканей и органов. Лекарства вмешиваются в работу «сенсоров здоровья клетки» (операторов службы «03»). Блокируя работу одного такого сенсора, фактора NFκВ, с помощью глюкокортикоидов или циклоспорина, можно на месяцы или годы остановить отторжение пересаженного органа, хотя пересадка является для организма чрезвычайно сильным стрессом [98] Глюкокортикоиды, такие как преднизолон, блокируют NFκВ путем синтеза его природного ингибитора IKB. В высоких дозах преднизолон — очень мощный иммунодепрессант общего действия, так что многие люди, принимавшие его после трансплантации, погибали от инфекционных заболеваний и рака. С появлением циклоспорина в 1980-х гг. произошел прорыв в трансплантологии. Этот препарат более избирателен по отношению к Т-лимфоцитам и поэтому не вызывает таких катастрофических последствий для здоровья. Он ингибирует фермент кальциневрин, который среди прочего блокирует активность NFκB в Т-лимфоцитах, но не в других иммунных клетках. .