Ник Лэйн - Кислород. Молекула, изменившая мир

Это исследование привлекло к себе большое внимание, и Линдсей Фаррер из Университета Бостона в том же выпуске журнала Journal of the Аmeriсап Medical Association опубликовал обширную статью, в которой оправдывал «глобальный подход к охоте на плохие гены». В обеих статьях обсуждалось любопытное наблюдение: не было обнаружено связи между наличием аллели АроЕ4 и развитием болезни Альцгеймера у жителей Ибадана. Предлагалось несколько объяснений, включая высокое кровяное давление и другие сосудистые факторы риска деменции, но, как ни странно, ни слова не было сказано об устойчивости африканцев к малярии. Мне же это объяснение кажется самым логичным. Мы обсуждали, что белковые продукты гена АроЕ4 легко повреждаются в условиях окислительного стресса, что может объяснять их связь с болезнью Альцгеймера. Мы также видели, что люди с двумя копиями АроЕ4 получают больше пользы от приема антиоксидантов и противовоспалительных препаратов, чем люди с другими версиями гена. Возможно, подавление иммунитета у людей с устойчивостью к малярии ослабляет церебральное воспаление и тем самым снижает вероятность развития болезни Альцгеймера.

В том же исследовании была продемонстрирована еще одна закономерность, на которую тоже не обратили серьезного внимания: смертность среди африканцев была почти вдвое выше, чем среди афроамериканцев, несмотря на лучшее состояние их сердечно-сосудистой системы. В отчете не уточняется, от чего именно умирали люди. Я предполагаю, что в основном от инфекционных заболеваний и от рака. Исследования, проведенные в Танзании, где малярия тоже является эндемическим заболеванием, продемонстрировали значительное снижение уровня смертности в тех местах, где распространение малярии контролируется с помощью ирригационных мероприятий. Масштаб этого эффекта не объяснялся исключительно снижением числа случаев малярии и способствовал исследованиям, направленным на выявление «скрытой болезнетворности малярии». Результаты подтвердили предположение: подавление иммунитета у жителей эндемичных по малярии областей поддерживает распространение оппортунистических инфекций, способствующих возникновению таких заболеваний, как туберкулез. Кроме того, в этих регионах часто встречаются такие виды рака, как лимфома Беркитта (злокачественное заболевание В-лимфоцитов), которая связана с устойчивостью к малярии, возможно, через перенесенную в детстве инфекцию, вызванную вирусом Эпштейна — Барр.

Как мы видим, подавление иммунитета положительно влияет на состояние здоровья в старости, но цена весьма высока. Однако это все же вселяет надежду, особенно если нам удастся победить инфекционные заболевания: мы знаем, что можно снизить вероятность возрастных заболеваний путем настройки иммунной системы. Удастся ли это воплотить на практике, зависит от того, как подойти к решению данной проблемы.

Мы пока плохо понимаем суть механизма подавления иммунитета при малярии; на этот счет существует несколько различных теорий. Ученые — тоже люди и привносят в решение научных проблем личные знания, опыт и ожидания. Совсем не так «должна» развиваться наука, по мнению философов, но и представление о научном методе как о последовательном выявлении фактов на основе накопленной информации тоже далеко от истины. В реальности планирование и интерпретация эксперимента осуществляются на основе конкретных гипотез, и собранная информация относится к отдельным аспектам проблемы, а не к проблеме в целом. Поэтому я выскажу идеи, которые лично мне кажутся наиболее интересными и наиболее близкими к истине.

В связи с подавлением иммунитета при малярии я хочу привести данные из статьи, опубликованной в 2000 г. в журнале Laboratory Investigation . Авторы статьи, Донателла Тарамелли и ее коллеги из Университета Милана, исследовали поведение изолированных иммунных клеток. Добавление к клеткам малярийного пигмента [99] Малярийный пигмент, или гемозоин, представляет собой продукт распада гемоглобина и содержится в цитоплазме эритроцитарной формы малярийного плазмодия. — Примеч. пер. усиливало окислительный стресс и приводило к пятикратному повышению активности индуцируемого стрессом белка гемоксигеназы. Когда те же иммунные клетки подвергали воздействию вторично, они реагировали не обычным образом, усиливая выброс медиаторов воспаления, а напротив, оказывали на соседние клетки «подавляющее» действие. Экстраполируя эти результаты на ситуацию в живом организме, Тарамелли предположила, что частая подверженность малярии в детском возрасте может изменить поведение иммунной системы от стимуляции до подавления за счет постоянной активации гемоксигеназы.

Я хотел бы использовать эти данные для обсуждения более широкого круга медицинских проблем. Если человек вырастает в регионе, где малярия является эндемическим заболеванием, он с высокой вероятностью многократно подвергается влиянию этой инфекции. В первые разы человек заболевает и может умереть от церебральной формы заболевания. Но если он выживает, он (или по крайней мере его иммунная система) адаптируется. Иммунная система реагирует уже не так активно. Детали молекулярного механизма нам пока неясны, но, похоже, устанавливается новое равновесие, при котором NFκB ингибирован, а гены индуцируемых стрессом белков или антиоксидантных ферментов, таких как гемоксигеназа, активированы (возможно, при участии транскрипционного фактора Nrf-2). Постоянная активация гемоксигеназы не позволяет иммунной системе наносить большой вред организму. Если этот сценарий справедлив, это может иметь отношение не только к малярии, поскольку гемоксигеназа и другие индуцируемые стрессом белки, по-видимому, связаны с устойчивостью к различным бактериальным инфекциям и способны обеспечить серьезную защиту от септического шока [100] Гемоксигеназа является мощным иммунодепрессантом. Усиление синтеза этого фермента предотвращает отторжение сердца, пересаженного от мыши крысе, и даже реакцию «трансплантат против хозяина» у мыши, которой пересадили клетки печени другого организма. Мы не знаем точно, ингибирует ли гемоксигеназа активацию NFκB напрямую, но общее усиление стрессовых реакций действительно блокирует активацию NFκВ, и гемоксигеназа является одним из основных игроков в этом процессе. Гeктop Вонг и его коллеги из Университета Цинциннати показали, что стресс активирует синтез белка IKB — природного ингибитора NFκВ. Кроме того, перенесенный ранее стресс впоследствии предотвращает септический шок. Возможно, психологический стресс, который, как хорошо известно, вызывает подавление иммунитета, тоже может происходить с участием гемоксигеназы. . Таким образом, вполне вероятно, что частые инфекционные заболевания в детском возрасте могут быть причиной снижения иммунитета на всю оставшуюся жизнь. А это, как в случае с малярией, с одной стороны, делает нас более чувствительными к инфекционным заболеваниям, но, с другой стороны, менее чувствительными к аутоиммунным и старческим заболеваниям.