Гдаль Оксенгендлер - Яды и противоядия

Как подчеркнул профессор И. В. Комиссаров, для понимания молекулярного механизма фармакологического эффекта необходимо разграничивать понятия «рецептор», «рецепторная биохимическая структура» и «реактивная биохимическая система», имея в виду, что каждое предыдущее относится к последующему как часть к целому: если рецептор — это субмолекулярное образование, то структура — понятие молекулярного порядка (рецепторный белок), а реактивная биохимическая система включает ряд белковых и небелковых молекул, через которые реализуются взаимосвязанные ферментно-химические процессы. Не касаясь различных сложных, подчас противоречивых и недостаточно изученных сторон существа функционального антагонизма комбинирующихся в организме веществ, отметим зависимость конечного эффекта от соотношения доз яда и антидота, а также от числа и функционального состояния тех рецепторов (структур), которые являются объектом их воздействия. [66] Здесь мы не останавливаемся на количественных сторонах этой зависимости.

Один из видов функционального антагонизма для токсикологии имеет особое значение. Это — конкурентный антагонизм при взаимодействии яда и антидота с одними и теми же рецепторами клеток, что приводит (в зависимости от их концентрации) к определенному эффекту, свойственному одному из этих комбинирующихся в организме веществ. Отсюда следует, что сущность конкурентного антагонизма состоит именно в том, что присутствие в организме антагониста уменьшает число рецепторов, способных взаимодействовать с агонистом (в нашем примере — с токсичным фармакологическим агентом), а его итогом, как правило, является противоположное по направлению действие яда и антидота на одни и те же клеточные элементы. Иной характер взаимоотношений яда и антидота можно видеть на примере так называемого независимого антагонизма . [67] В отличие от прямого функционального антагонизма, в понятие которого иногда включают конкурентный антагонизм, данный вид антагонизма встречается также в литературе под названием непрямого антагонизма. О нем принято говорить тогда, когда яд и антидот действуют на разные клеточные элементы или на функционально различные и самостоятельные рецепторные биохимические структуры одних и тех же клеток и тем самым стимулируют или тормозят те или иные физиологические функции.

Интерес токсикологов проявляется еще к одному виду функционального антагонизма, известному под названием неконкурентного антагонизма . Считается, что 2 вещества — яд и антидот — неконкурентно действуют на биохимическую рецепторную структуру, если они реагируют с достаточно удаленными друг от друга, но взаимозависимыми ее функциональными группами (рецепторами). В том случае, когда данная структура представлена ферментом, одно из комбинирующихся веществ взаимодействует с его активным центром (центрами), а другое — с участком фермента вне активного центра. Последний называют аллостерическим в отличие от изостерического, который включает активные центры фермента. Воздействуя на аллостерический участок рецепторной структуры, антидот может изменять функциональные свойства активного центра и благодаря этому влиять на прочность его связи с молекулой яда. С точки зрения возможного применения антидотов, естественно, наибольший интерес представляет такое неконкурентное взаимодействие двух веществ, которое приводит к ослаблению или подавлению эффекта одного из них. Таким образом, различные виды функционального антагонизма взаимодействующих в организме химических веществ дают основание рассматривать как особую группу такие антидоты, специфический эффект которых проявляется без непосредственного их контакта с ядом. Поэтому вполне будет оправдано их объединение под общим названием антидоты непрямого действия .

Еще в 1818 г. Орфила сформулировал четкие требования, которым должно удовлетворять противоядие. Он считал, что это название можно присвоить веществу, обладающему следующими свойствами: [68] Цит. по: Лазарев Н. В. Основные принципы лечения острых лений. Л., 1944.

1) необходимо, чтобы его можно было принимать большими дозами без всякой опасности;

2) оно должно действовать на яд, будь то жидкий или твердый, при температуре человеческого тела или еще более низкой;

3) его действие должно быть быстрым;

4) оно должно связываться с ядом в среде желудочного, слизистого, содержащего желчь и других соков, которые могут содержаться в желудке;

5) наконец, действуя на яд, оно должно лишать его вредных свойств.

Эти положения в большой степени сохраняют свое значение и в настоящее время. Так, весьма современно звучит требование о необходимости быстрого действия противоядий и об устойчивости их по отношению к пищеварительным сокам. Однако не следует забывать, что во времена Орфила были известны только те антидоты, которые непосредственно реагируют с ядами. Поэтому,. естественно, тогда не учитывались такие новые их свойства, как например способность воздействовать па определенные физиологические функции или защищать биологические структуры от токсического влияния.

Надо иметь в виду, что многие современные противоядия — сильнодействующие, а подчас и весьма токсичные синтетические препараты. Следовательно, применение их возможно только в определенных допустимых дозах, и тем из антидотов, которые при прочих равных условиях обладают большой терапевтической широтой, токсикологи отдают предпочтение. К сожалению, большинство быстродействующих современных антидотов разрушается в желудочно-кишечном тракте, что диктует необходимость вводить их в организм парентерально, т. е. посредством подкожных, внутримышечных и внутривенных инъекций, а также в виде вдыхаемого аэрозоля. Понятно, что данное обстоятельство затрудняет применение многих антидотов во внебольничной обстановке. Однако в последнее время созданы специальные приспособления в виде шприцев-тюбиков различных типов, с помощью которых можно вводить антидоты внутримышечно и подкожно в порядке само- и взаимопомощи на производстве и в домашних условиях. Вместе с тем химики-синтетики и токсикологи стремятся создать такие антидотные препараты, которые бы сохраняли свое фармакологическое действие при приеме внутрь. Одним из них является тарен — таблетированный антидот, используемый при интоксикациях фосфорорганическими ядами.

Все большее распространение получают теперь химические соединения, избирательно воздействующие на функции нервной системы. Это связано, во-первых, с постоянно увеличивающимися возможностями контакта современного человека с большим числом нейротоксических веществ в промышленности и сельском хозяйстве (препараты группы гидразина, ФОС, карбаматы и др.) и, во-вторых, с расширением диапазона применения средств предупреждения и лечения различных нервно-психических расстройств (транквилизаторы, антидепрессанты, наркотики, аналептики и др.). Достоверные научные данные дают основание объединить названные группы веществ одним общим фармакологическим свойством — способностью влиять на передачу нервного импульса. Наиболее демонстративно это иллюстрируется рассмотрением биохимических аспектов действия ФОС и соответствующих антидотов.