Гдаль Оксенгендлер - Яды и противоядия

Метотрексат способен вмешиваться в некоторые из тех биохимических реакций, в которых участвует фолиевая кислота, нарушать обмен нуклеиновых кислот и тем самым тормозить безудержное размножение опухолевых клеток. При длительном лечении лейкозов — злокачественных заболеваний крови — нередки передозировки метотрексата. В этих случаях фолиевая кислота, как его конкурентный антагонист, естественно, становится противоядием. Надо также иметь в виду, что такое использование фолиевой кислоты оправдывается и признаками недостаточности ее в организме на фоне длительного применения метотроксата, когда становятся сильно уязвимыми и нормальные клетки. Как и некоторые другие стимуляторы размножения клеток (цианокобаламин, метилурацил), фолиевая кислота рекомендуется также при отравлениях амидопирином, анальгином, бутадионом. Оказалось, что эти широко используемые обезболивающий препараты в больших дозах тормозят выработку лейкоцитов в кроветворной ткани костного мозга.

Другая подобная иллюстрация — разнонаправленное действие камфоры и ее структурного аналога борнеола:

Камфора синтезируется посредством дегидрирования борнеола, выделенного из пихтового масла. В токсических дозах она вызывает у теплокровных животных судороги, в то время как борнеол является наркотиком. Было установлено, что в препаратах камфоры (как синтетической, так и натуральной) всегда содержится борнеол. Чем его больше, тем в меньшей степени проявляется возбуждающее действие камфоры на центральную нервную систему, так как борнеол является ее конкурентным антагонистом. [188] Шадурский К. С. Лекции по общей фармакологии, 3-е изд., Минск, 1961.

Еще один пример такого рода касается синтетических антикоагулянтов типа дикумарина, широко применяющихся с целью торможения процесса свертывания крови. Эти лекарственные препараты резко снижают активность фермента (так называемого голофермента), который катализирует синтез протромбина — важнейшего белкового компонента свертывающей системы крови. Выраженные антидотные свойства при передозировке дикумариновых антикоагулянтов проявляет витамин К (викасол). В настоящее время с достаточным основанием предполагается, что он представляет собою составной элемент активной части голофермента. [189] Из препаратов витамина К наиболее эффективным антагонистом дикумариновых противосвертывающих средств оказался фил-лохинон (витамин K 1 ). Полагают, что действие антикоагулянтов сводится к вытеснению витамина К из голофермента, синтезирующего протромбин. Как видно из приводимых ниже формул, строение частей, из которых складывается симметричная структура дикумарина, весьма сходно со строением витамина К, что определяет конкуренцию между ними за место в молекуле голофермента.

Помимо синтетических большое клиническое значение имеют естественные, или физиологические, антикоагулянты. Из них прежде всего следует назвать гепарин — мукополисахарид, постоянно циркулирующий в крови человека и высших животных и препятствующий свертыванию крови в кровеносных сосудах (см. с. 147).

Гепарин получают из печени и легких животных в виде различных солей: натриевой, бариевой и др. В связи с широким его применением для профилактики и терапии тромбоэмболических процессов (тромбофлебиты, тромбозы артерий, инфаркты), в том числе и при хирургических операциях с искусственным кровообращением, возможны передозировки гепарина, что приводит к кровотечениям. В настоящее время известен ряд веществ, обладающих способностью снимать противосвертывающее действие гепарина. Наибольшее значение среди них имеют протамины — растворимые соли простых белков (протеинов) с молекулярной массой 2000–12000, из которых практическое применение нашел протаминсульфат. Предполагается, что механизм их антидотного действия состоит в образовании с гепарином малодиссоциирующего комплекса. При этом возможно взаимодействие сульфогрупп гепарина и свободных аминогрупп протаминов. [190] Ефимов В. С., Лакин К. М., Лебедева А. А., Рачицкая Н. Г., Фельдбаум В. Д. Фармакологические воздействия на свертывание крови. — В кн.: Итоги науки. М.: Изд-во ВИНИТИ, 1972, т. 3, с. 93–149. Помимо белковых существует ряд синтетических антагонистов гепарина. Наибольшее практическое значение из них имеет полибрен [191] Чазов Е. И., Лакин К. М. Антикоагулянты и фибринолитическиэ средства. М.: Медицина, 1977. — полимер на основе четвертичных аммониевых оснований с эмпирической формулой (C 13H 30BrN 2) n. Антидотный эффект этого вещества состоит, по-видимому, в образовании с гепарином полиэлектролитного комплекса с последующим торможением его антикоагулянтной активности.

В связи с необходимостью лечебного применения в больших дозах препаратов наперстянки, строфанта и других сердечных гликозидов возникла настоятельная необходимость лекарственной профилактики их токсических эффектов. Исследованием, проведенным профессором Ф. 3. Меерсоном с соавторами, [192] Меерсон Ф. З., Садовская Л. Ю., Погосян Л. А. О роли блокирования сульфгидрильных групп в механизме действия сердечных гликозидов. — ДАН СССР, 1963, т. 150, с. 702–708. было выяснено, что стимулирующее влияние сердечных гликозидов на мышцу сердца в значительной степени определяется их взаимодействием с сульфгидрильными группами фермента аденозинтрифосфатазы. Этот фермент, который тормозится большими дозами строфантина и наперстянки, обеспечивает энергией перенос ионов через клеточные мембраны. Своими опытами Т. А. Федорова [193] Федорова Т. А. Влияние унитиола на токсический эффект сердечных гликозидов. — Фармакол. и токсикол., 1967, № 3, с. 315–318. показала, что унитиол как донатор сульфгидрильных групп значительно снижает у животных отравляющее действие сердечных гликозидов. Так, при применении сверхвысоких доз этих препаратов унитиол предупреждал остановку сердца. Благотворное действие унитиола было отмечено и у больных с явлениями передозировки сердечных гликозидов. [194] Маслюк В. И., Погосян Л. А. Устранение токсического эффекта сердечных гликозидов унитиолом. — Сов. мед., 1964, № 11, с. 89–91. Затем это стало основанием к одновременному назначению унитиола и больших доз данных лекарств с целью предупреждения их нежелательного действия или даже к продолжению лечения при наличии явлений интоксикации. [195] Янушкевичус З. И. Нарушения ритма сердца, вызванные сердечными гликозадами. — В кн.: Лечебное применение сердечных гликозидов {материалы венгеро-советской конференции). М., 1970, с. 69–72. Второй механизм антидотного влияния на токсическое действие сердечных гликозидов связан с кальциевым обменом. Оказалось, что повышенна концентрации ионов Са 2+в сердечной мышце усиливает тонизирующее влияние на нее гликозидов, в то время как ионы К +ослабляют это влияние. Вот почему, связывая кальций и тем самым снижая его концентрацию в миокарде, можно уменьшить неблагоприятное действие больших доз сердечных гликозидов, чему также будет способствовать одновременное усиление действия калия. С этой целью уже более 25 лет используются комплексоны, в частности Nа 2ЭТДА. [196] Свойство Nа 2 ЭДТА активно связывать ионы Са 2+ позволяет применять данный комплексон как антикоагулянтное средство при консервировании крови, поскольку эти ионы являются необходимым компонентом свертывающей системы. В настоящее время наряду с унитиолом Nа 2ЭДТА служит специальным средством экстренного воздействия на интоксикации сердечными гликозидами. Как противоядие Na 2ЭДТА используется и при передозировке солей лития (LiCl, Li 2CО 3), которые применяются в психиатрии для лечения маниакально-депрессивного психоза. Особенно действенно применение Na 2ЭДТА при острых и подострых отравлениях хлоридом лития. [197] Самойлов Н. Н., Кукленко В. Г., Попов В. Г. Экспериментальная терапия острых и подострых отравлений хлоридом лития. — Фармакол. и токсикол., 1974, № 1, с. 102–105. Интересно отметить, что соли лития неожиданно оказались полезными для защиты домашних животных от хищников. В лабораториях университета штата Юта (США) была разработана и экспериментально апробирована приманка для койота (североамериканского волка) — кусочек баранины, приправленный хлоридом лития. У хищника, отведавшего такое блюдо, возникает сильная рвота и стойкое отвращение к баранине. Опыты показали, что, завидев овцу, койот, пробовавший приманку, проявляет беспокойство и старается скрыться. Антидотный эффект здесь, по-видимому, состоит в вытеснении литием натрия из молекулы Nа 2ЭДТА с последующим образованием литиевого комплексона и выведением его из организма.