Гдаль Оксенгендлер - Яды и противоядия

Фармакотерапия пока еще не может обойтись без значительного числа лекарственных средств, в состав которых входят токсичные металлы: ртуть, мышьяк, висмут, сурьма и др. Это и мочегонные (новурит, промеран), и тонизирующие, и противоанемические (арсенит натрия, мышьяковистый ангидрид), и противопротозойные (солю-сурьмин, аминарсон), и применяемые еще противосифилитические препараты (миарсенол, бийохинол), и некоторые средства лечения желудочно-кишечных заболеваний (нитрат висмута, викалин). Они могут оказывать неблагоприятное побочное действие вследствие ингибирования сульфгидрильных и аминогрупп ферментных и иных биоструктур. Поэтому их целесообразно комбинировать с унитиолом или другими дитиоловыми антидотами, что позволяет предотвратить осложнения при длительном применении перечисленных лекарств в больших дозах, У некоторых из этих лекарственных веществ сродство к SH- и NH 2-гpyппaм проявляется после биотрансформации. Так, миарсенол приобретает в организме химио-терапевтическую активность в результате окисления в арсеноксид — вещество типа R-As=О. В дальнейшем арсеноксид реагирует с дитиоловыми ферментами микроорганизмов по схеме:

HS S

\ / \

R-As=O+ R-белок→R-As R-белок+H 2 O

/ \ /

HS S

Можно полагать, что реакция такого типа лежит в основе прямого противоспирохетозного действия миарсенола. Взаимодействуя с арсеноксидом по этой схеме, унитиол и другие дитиолы, кроме того, способны освобождать от мышьяка заблокированный фермент (см. также с. 100). Здесь следует упомянуть и дефероксамин (синоним — десферал) — сложное производное пропионгидроксамовей кислоты. Оказалось, что этот препарат избирательно реагирует с железом и образует с ним комплексное соединение. Тем самым создается возможность удаления из организма железа при передозировке железосо держащих лекарственных веществ. [198] Академик АМН СССР М. Д. Машковский (Лекарственные средства. М.: Медицина, 1978, т. 2, с. 94–100) приводит описание 13 современных практически значимых препаратов, содержащих железо. Ценным свойством деферокс-амина является то, что он не удаляет железо и гемоглобина и ферментов тканевого дыхания и существенно но влияет на выделение других металлов и микроэлементов из организма.

В настоящее время для лечения злокачественных новообразований как цитостатические средства используются производные β-хлорэтиламина: новэмбихин, эмбитол, допан, — сарколизин и др. Все они высокотоксичны, — что существенно осложняет их лечебное применение. Поэтому так важен поиск средств специфической профилактики нежелательного действия лекарственных препаратов типа новэмбихина, В одном экспериментальном исследовании данного направления [199] Бельгова И. Н. О влиянии меркаптосоединеяий на течение и смертельный исход интоксикаций повэмбихином у мышей различных возрастных групп. — Фармакол. и токсикол., 1968, № 6, с. 738–741 . была установлена высокая степень защитного действия унитиола и меркаптоянтарной кислоты при их одновременном применении с новэмбихином, который вводился животным в летальной дозе, близкой к DL 50(рис. 17). Что касается молекулярного механизма такого эффекта, то надо иметь в виду возможность прямого взаимодействия SH-групп антидотов с высокоактивным иммониевым ионом, образуемым в организме производными β-хлорэтиламина. Помимо этого, предполагается, что унитиол и меркаптоянтарная кислота образуют с тиоловыми биоструктурами дисульфиды и тем защищают их от повреждающего действия токсичных лекарств.

Вследствие увеличения нервно-психического напряжения в повседневной жизни и его влияния на возникновение и развитие многих заболеваний все большее распространение получают различные психотропные средства: нейролептики, транквилизаторы, антидепрессанты я др. Постоянно расширяющееся бесконтрольное применение этих веществ нередко становится источником как острых, так и хронических интоксикаций. Достаточно из звать такие известные психофармакологические препараты, как мепробамат, триоксазин, аминазин, пипольфен, тизерцин, фенамин, чтобы представить, насколько реальна эта опасность. Экспериментальные и клинические наблюдения свидетельствуют о вмешательстве многих психотропных лекарственных средств в функции адренергических систем. Например, среди антидепрессантов имеется ряд веществ, ингибирующих моноаминоксидазу и тем способствующих накоплению катехоламинов в головном мозге. Такой механизм действия характерен для ипразида, ниамида и других производных гидразина. [200] Prag Н. М., von. Mеnaminеs and degression. — Pharmakoasychiatria, 1969, v. 2, p. 151–160. Из лекарств, угнетающих активность моноаминоксидазы, заслуживают упоминания и противотуберкулезные препараты: тубазид (изониазид), фтивазид, салюзид. В этой связи важно иметь в виду, что, как показали Н. В. Лазарев и соавторы, [201] Лазарев Н. В., Абрамова Ж. И., Черный З. Х. О возможных неблагоприятных реакциях при применении некоторых лекарств работающими с сероуглеродом. — Гиг. труда, 1905, № 8, с. 24–27. если лекарства — ингибиторы моно-аминоксидазы — применяются на фоне длительного воздействия промышленных ядов, угнетающих данный фермент (например, сероуглерода), то это может привести к усугублению тяжести соответствующих профессиональ-ных интоксикаций.

При объяснении сущности фармакологических эффектов лекарств — производных гидразина — ряд исследователей придают значение непосредственному биохимическому предшественнику серотонина — 5-окситриптофану, содержание которого в мозге увеличивается при лекарственной инактивации меноаминоксидазы. То же самое молено вызвать и такими препаратами, структура которых подобна структуре медиатора. В этом случае осуществляется «обман» фермента, который направляет свою каталитическую активность не на естественный субстрат (медиатор), а на чужеродное вещество. Понятно, что накапливающиеся в синапсах молекулы медиатора будут усиливать поток возбудительных импульсов. Вероятно, таков механизм действия широко известного стимулятора центральной нервной системы — фенамина (рис. 13). Вполне естественно полагать, что для лечения и предупреждения интоксикации лекарствами, угнетающими моноаминоксидазу и другие пиридоксалевые ферменты (например, глутаматдекарбоксилазу), показаны прежде всего пиридоксин и глутаминовая кислота.