Гдаль Оксенгендлер - Яды и противоядия

Более 10 лет назад известным канадским ученым Селье [213] Selye N. Mercury poisoning: prevention by spironolacion, — Scince, 1970, v. 169, p. 775–776. при ряде отравлений были установлены защитные свойства сивронолактона (синонимы — альдактон, верошпирон):

Данный лекарственный препарат, обладающий диуретическим (мочегонным) действием, является антагонистом альдостерона — гормона коры надпочечников. Оказалось, что антидотный эффект спиронолактона отчетливо выражен при интоксикациях такими лекарственными веществами, как дигитоксин, метацил, новокаин. Кроме того, спиронолактон надежно предотвращал у животных развитие отравления сулемой. Эти результаты наблюдались главным образом при предварительном (незадолго до отравления) введении спиронолактона в организм. Основываясь на своих исследованиях, автор приходит к выводу, что это действие спиронолактона есть следствие его стимулирующего влияния на некоторые микросомальные ферменты клеток печени. Одновременно такой детоксикационный эффект связывается с наличием в молекуле спиронолактона тиоацетатной группы, а также с его способностью активировать синтез сульфгидрильных групп биомолекул и проявлять свойства антиоксиданта в процессах биотрансформации чужеродных веществ.

Но, пожалуй, самым интересным, — самым ценным веществом, способным активно вмешиваться в процессы биотрансформации, является диметиламиноэтиловый эфир дифенилиропилуксусной кислоты, более известный под плаванием SKF-525A: [214] Название препарата зашифровано первыми буквами фамилий исследователей Смита, Клина и Френча, впервые его синтезировавших.

Этому веществу посвящены десятки исследований, которые с убедительностью показывают, что оно обладает свойствами универсального ингибитора ферментативных реакций превращений в организме многих чужеродных веществ, в том числе ядов. Так, было обнаружено, что, вводя животным препарат SKF-525A, можно защитить их от отравляющего действия одного из высокотоксичных ФОС — октаметила. [215] Торможение окисления октаметила в организме можно достичь и с помощью цистамина, что было показано в опытах Ж. И. Абрамовой и Л. А. Болтушкиной (Матер. науч. сессии, посвящ. 40-летию НИИ гигиены труда и проф. заболеваний. Л., 1964, с. 102–105). Оказалось, что антидотный эффект препарата SKF-525A связан с его способностью подавлять окислительные ферменты, которые в печени активируют превращение октаметила в значительно более токсичное вещество — оксиметил:

И наоборот, в тех случаях, когда окислительные или иные реакции превращения чужеродных веществ приводят к их детоксикации, препарат SKF-525A, угнетая эта реакции, усиливает биологическую активность чужеродных веществ. Это можно видеть на примере наркотиков (морфина, кодеина и др.) и снотворных из группы барбитуратов, действие которых резко усиливается и удлиняется при предварительном введении животным (крысам, кошкам, — собакам) препарата SKF-525A. Дальнейшие исследования показали способность препарата SKF-525A как политронного блокатора процессов биотрансформации тормозить такие реакции, как дезаминирование, восстановление, синтез с глюкуроновой кислотой.

Пока нет еще точных данных, позволяющих представить интимный механизм действия активаторов и ингибиторов процессов превращения ядов в организме. Можно лишь с достаточной достоверностью считать, что основным местом, где развертывается действие этих веществ, является микросомальная фракция печеночных клеток, в которой вырабатывается большинство ферментов-биотрансформаторов. При этом активаторы увеличивают число молекул микросомальных ферментов, ускоряя их синтез или снижая скорость распада. Ингибиторы оказывают противоположный эффект.

Согласно одним данным, активаторы вмешиваются в функции генетических систем синтеза ферментных (белковых) структур посредством ускорения образования молекул информационной РНК.

С другой стороны, полагают, что на молекулярном уровне эффект ингибиторов может заключаться в конкурентном их взаимодействии с ферментами — катализаторами превращений ядов в организме. Например, установлено, [216] Цит. по: Парк Д. Биохимия чужеродных соединений / Пер, с англ, под ред. Л. Ф. Панченко, М.; Медицина, 1973. что препарат SKF-525A реагирует с активными центрами фермента N-деметилазы, инактивирующей в организме морфин. Тем самым ингибитор пролонгирует действие наркотика.

Таким образом, химические соединения — стимуляторы и блокаторы процессов биотрансформации ядовитых веществ с достаточным основанием могут быть причислены к противоядиям и как справедливо отметил профессор В. И. Розенгарт, [217] Розенгарт В. И. Метаболизм фосфорорганических соединений в организме животных. — В кн.: Химия и применения фосфор-органических соединений. М.: Наука, 1972, с 10–16. дальнейшее изучение этих соединений при все возрастающем интересе к ним как биохимиков, так и токсикологов будет способствовать разработке новых действенных специфических средств борьбы с отравлениями.

В последние годы появилось немало доказательств усиления реакций превращения многих чужеродных соединений посредством предварительного введения этих веществ в организм в малых дозах. Давно было отмечено, что ряд ядовитых веществ при повторном поступления в организм постепенно теряет первоначальную токсичность и что при этом развивается привыкание к ним на более или менее длительный период. В связи с этим можно вспомнить антидот царя Митридата. Как уже отмечалось, постепенно увеличивая принимаемую внутрь дозу яда, Митридат достиг того, что мог совершенно безопасно принимать такое его количество, которое для всякого другого оказалось бы смертельным. Такого рода устойчивость к высокотоксичным веществам, формирующаяся в организме путем постепенного длительного их приема, была впоследствии названа митридатизмом. Это явление наиболее часто отмечалось при употреблении снотворных и наркотических веществ. Уже в нашу эпоху фантастическую устойчивость организма к громадным дозам наркотика (опиума) продемонстрировал английский писатель Томас Квинсей (1785–1859 гг.), который в течение почти 20 лет практиковал свою собственную форму митридатизма, основанную на своеобразной иммунизации организма ядом. «В кульминационной фазе моей карьеры опиомана, — писал Квинсей, — … моя ежедневная норма составляла восемь тысяч капель опия, что означает обычную больничную дозу на 320 больных». [218] Цит. по: Бабоян Д. Путевка в ад / Сокр. пер. с рум. М.: Междунар. отношения, 1973. В настоящее время такая резистентность организма связывается с активированием ферментативных процессов обезвреживания ядов, что в свою очередь сопровождается образованием и выделением все возрастающего количества биологически инертных метаболитов. По-видимому, в ответ на повторное введение чужеродного вещества организм интенсивно формирует для борьбы с ним все большее количество ферментов-инактиваторов. Это явление, получившее название самостимуляции ферментов, или ослабления эффекта дозы, есть, следовательно, не что иное, как ускоренный синтез белков-катализаторов, способствующий адаптации организма к токсическому воздействию. Кроме того, надо иметь в виду, что помимо самостимуляции ферментов в реакциях организма на повторяющееся воздействие того или иного химического агента проявляется снижение чувствительности к нему соответствующих рецепторных структур.