Гдаль Оксенгендлер - Яды и противоядия

Нечто подобное можно видеть при повторяющемся приеме одной и той же дозы некоторых лекарств. Это, например, наблюдается при применении больными бутадиена (фенилбутазона) — болеутоляющего и жаропонижающего препарата, когда обычная его суточная доза дает прогрессивно уменьшающийся эффект. Сходное явление было продемонстрировано в опытах на мышах и крысах, у которых при регулярном введении фиксированных доз барбитуратов сон становился все менее продолжительным. Индукция синтеза ферментов, вызывающих биотрансформацию этих и ряда других лекарственных веществ при их повторном введении, доказана экспериментально. При этом возвращение содержания микросомальных ферментов к исходному уровню наблюдалось не ранее чем через 10 недель после лекарственного воздействия. Здесь уместно отметить, что названные лечебные препараты могут стимулировать функцию ферментов, инактивирующих другие лекарственные вещества, в частности дикума-риновые антикоагулянты. Вот почему последние могут не оказать лечебного действия, если больные одновременно получают барбитураты или бутадион. [219] Цит. по: Альберт Э. Избирательная токсичность / Пер. с англ. М.: Мир, 1971. С другой стороны, в последнее время была показана возможность развития так называемой энзиматической адаптации, когда продолжительное влияние на организм некоторых ядов ведет к усилению их токсичности из-за активирования ферментов, разрушающих глюкуроновую кислоту и другие вещества, необходимые для образования безвредных конъюгатов. Подобное явление может наблюдаться также тогда, когда многократное токсическое воздействие стабилизирует ферменты, трансформирующие яды в опасные для организма продукты. Например, при повторяющемся введении животным малых доз метилового спирта резко усиливается его действие вследствие, по-видимому, активирования алкогольдегидрогеназы и ускорения превращения яда в высокотоксичные метаболиты. Таким образом, сами ядовитые вещества в определенных условиях могут оказаться специфическими средствами направленного воздействия на токсический процесс.

Все изложенное в данной книге говорит об определенных успехах науки в раскрытии молекулярных механизмов действия многих ядовитых веществ и выяснении сущности процессов их превращения в организме. Это в свою очередь обусловило реальные возможности создания эффективных противоядий, которые или уже стали практически используемыми препаратами, или еще находятся в стадии экспериментальной разработки. При описании действия противоядий мы не разграничивали их по такому признаку и не акцентировали внимание на лечебной стороне вопроса, поскольку стремились ознакомить читателя прежде всего с важнейшими механизмами антидотного эффекта в том виде, в каком они представляются в настоящее время. И здесь необходимо особо подчеркнуть, что успешное специфическое воздействие на токсический процесс с помощью антидотов является хотя и весьма надежным, но лишь одним из нескольких реально значимых принципов борьбы с отравлениями. Это тем более важно иметь в виду, что в настоящее время еще не существует противоядий при интоксикациях многими распространенными ядами: дихлорэтаном, бензолом и рядом его производных, высокотоксичными веществами растительного и животного происхождения и др. Современную практическую токсикологию невозможно представить без многих других неотложных мероприятий (назовем их неспецифическими) по предупреждению и лечению интоксикаций. Не касаясь конкретных показаний к проведению этих мероприятий, перечислим важнейшие из них.

1. Экстренное прекращение дальнейшего поступления (всасывания) яда во внутренние среды организма (промывание желудка, вызывание рвоты, удаление яда из кишечника, а также его нейтрализация при попадании в глаза, на кожу и слизистые оболочки).

2. Ускоренное выведение из организма уже всосавшегося яда и его токсичных метаболитов для максимального уменьшения их количества в крови и тканях. С этой целью при тяжело протекающих острых отравлениях применяются:

а) форсированный диурез, т. е. резкое усиление выделительной функции почек как естественного способа очищения организма от токсичных веществ, что достигается введением отравленному больших количеств жидкости и растворов осмотически активных веществ, а также диуретических средств; при ряде тяжелых отравлений форсированный диурез проводится совместно с алкалинизацией (ощелачиванием) плазмы и мочи, что препятствует задержке ядов в тканях, повышает растворимость и тормозит их обратное всасывание в почках;

б) увеличение продукции желчи клетками печени и усиление работы органов дыхания с помощью соответствующих лекарственных средств;

в) гемодиализ (избирательный обмен различных веществ между плазмой крови и специальным раствором электролитов через поры полупроницаемой мембраны), перитонеальный диализ (введение в брюшную полость гипертонического раствора электролитов, в который ядовитые вещества переходят из крови через брюшину, выполняющую функцию диализирующей мембраны);

г) гемосорбция и ее разновидности — плазмо и лимфосорбция (очищение крови от чужеродных и балластных эндогенных веществ посредством подключения кровеносного русла к специальному аппарату с сорбирующими веществами, что одновременно обеспечивает поддержание детоксикационной функции печени); по быстроте и эффективности гемосорбция теперь ставится на первое место из всех способов выведения токсичных веществ из организма.

3. Восстановление и обеспечение нормального функционирования жизненно важных систем и органов: кровообращения, дыхания, центральной нервной системы, печени, почек, а также гуморальной среды организма (электролитный баланс, кислотно-щелочное равновесие, водный обмен).

4. Введение кислорода в организм отравленного как метод патогенетического лечения гипоксических состояний, практически возникающих при всех острых интоксикациях. Необходимым условием успешного кислородного лечения является устранение (или по крайней мере уменьшение) токсических нарушений транспорта кислорода в организме.

Опыт показывает, что экспериментальные и клинические данные о разнообразных типах специфического воздействия на токсический процесс могут считаться достоверными лишь тогда, когда позволяют на молекулярном уровне оценить характер взаимодействия ядов, — реактивных структур организма и антидотов. Иными словами, особую токсикологическую значимость приобретает анализ сущности химических (биохимических) и физико-химических процессов, протекающих при таком взаимодействии. Сейчас есть достаточно оснований полагать (и в этом мог убедиться читатель), что наибольшую практическую ценность и перспективность имеют те антидоты, которые в «точках приложения» ядов действуют выборочно на определенные биологические структуры и позволяют тем самым вмешиваться в интимные механизмы жизнедеятельности, в частности в функцию передатчиков нервного возбуждения и рецепторных образований организма. Несомненно также большое значение противоядий, активно влияющих на течение различных обменных процессов.