Наталия Павлова - Изоиммунизация при беременности

При попадании антигена в кровоток матери развивается гуморальный иммунный ответ, зависящий от того, первично или повторно антиген попадает в организм матери.

При первичном иммунномответе у матери образуются иммуноглобулины класса М (IgM), которые в силу своей высокой молекулярной массы не способны проникать к плоду через плацентарный барьер и вызывать аллоиммунную цитопению у плода. При первичном ответе антитела в крови матери не определяются или наблюдаются в невысоком титре.

Иммунный ответ начинается с неспецифического восприятия антигена антиген-презентирующими (антиген-представляющими) клетками, локализующимися в лимфоидных центрах организма матери, таких как селезенка и лимфатические узлы. В фаголизосомах этих клеток под влиянием протеолитических ферментов антигены подвергаются частичному распаду на пептидные фрагменты. Затем эти пептиды, связываются с молекулами II класса HLA системы и возвращаются на поверхность клетки. В результате образуются интердигитатные дендритные клетки, которые при первичном иммунном ответе являются единственными, способными эффективно презентировать антиген Т-хелперам.

Вторичный иммунный ответвозникает, как правило, при повторной беременности. Он характеризуется появлением антител в значительно более высоком титре. При этом образуются иммуноглобулины класса G (IgG), которые участвуют в реакциях агглютинации, преципитации, иммунном лизисе, фиксации комплемента. Однако IgG могут образовываться и при первой беременности. Это чаще происходит при АВО несовместимости крови матери и плода.

При вторичном иммунном ответе антиген наиболее эффективно презентируется В-клетками, которые имеют антигенные рецепторы с высоким сродством (аффинностью) к иммуноглобулину. Т-хелперы распознают антиген, находящийся в комплексе с молекулами HLA II класса. Связь пептида с HLA молекулами зависит от сопоставимости (комплементарности) пептида с пазом (бороздой) на поверхности молекулы HLA. При этом сама способность молекул HLA связывать пептиды различных антигенов находится под генетическим контролем.

Т-хелперы экспрессируют рецепторы, распознающие пептиды, которые расположены в пазах HLA молекул. Считают, что эти пептиды с одной своей стороны состоят из нескольких аминокислот, которые связаны с молекулами HLA II класса, а с другой стороны – из нескольких аминокислот, связанных с рецепторами Т-хелперов. Таким образом, Т-клетки прежде опознают эпитопы антигенов, которые образованы последовательностью простых аминокислот, находящихся в бороздах HLA клеток, до того как эти эпитопы будут распознаны В-клетками и начнется выработка антител.

Взаимодействие между антиген-презентирующими клетками и Т-хелперами облегчается процессами клеточной адгезии и костимулирующими молекулами. Как только антиген презентируется, происходит активация Т-хелперной клетки и секреторного цитокина, такого как интерлейкин-2, присутствие которого необходимо для деления Т-клеток. Этот процесс, в свою очередь, приводит к высвобождению интерлейкинов, которые вызывают процессы дифференцировки В-клеток в клоны, продуцирующие антитела.

В-клетки также могут воспринимать антиген и презентировать его Т-хелперам в связанном с молекулами HLA II класса виде. Антигены, расположенные на поверхности В-клеток, представляют собой тот спектр антигенов, которые В-клетки могут узнавать и выбирать с помощью специфических мембранных антител. Это значит, что Т-хелперы активируют те В-клетки, которые связаны с антигеном, ответственным за первичную активацию Т-хелперов.

При взаимодействии между В-клетками и Т-хелперами инициируются некоторые другие рецептор-лиганд-зависимые взаимодействия и процессы обмена интерлейкинов. Расположенные на В-клетках комплексы пептидов с молекулами II класса HLA и CD40 лигандные рецепторные молекулы связываются с рецепторами Т-клеток и CD40 лигандными молекулами на Т-хелперах. Это является сигналом к пролиферации антиген-специфических В-клеток и их дифференцировке в плазматические клетки, продуцирующие антитела и В-клетки памяти. В конечном итоге антиген-зависимый процесс, направленный на повышение сродства, приводит к гипермутациям В-клеток и секреции антител с повышенным сродством к антигену.

На рисунке 1 представлены этапы гуморального иммунного ответа, развивающегося в организме матери при попадании в ее кровоток чужеродного антигена/антигенов.

Процесс возбуждения и презентации антигенов Т-хелперам происходит с помощью дендритных клеток. Пролиферация Т-хелперов наблюдается при наличии необходимых вторичных сигналов, которые, в свою очередь, дают сигнал пролиферировать и секретировать антитела антиген-специфичным В-клеткам. В этих процессах участвуют костимулирующие молекулы и цитокины.

Рис. 1. Этапы гуморального иммунного ответа

АПК – антиген-презентирующая клетка

Как представлено на рисунке 1, костимулирующие молекулы на антиген-презентирующих клетках связываются со своими лигандами на Т-хелперах: так, лейкоцитарный функциональный антиген 3 (LFA-3) связывается с CD2; внутриклеточная адгезивная молекула-1 (ICAM-1) связывается с LFA-1, a CD80/CD86 – с CD28.

В активацию Т-хелперов включаются цитокины, такие как IL-1, IL-6, IL-12, IL-15 и TNFa. При этом в пролиферации Т-клеток важную роль выполняет IL-2. Цитокины, вовлеченные в активацию антиген-презентирующих клеток, такие как интерферон у (IFNy), гранулоцито-макрофагоколоний-стимулирующий фактор (GM-CSF), IL-4 и TNFP обеспечивают возрастание экспрессии таких молекул как HLA класса II и других.

При активации Т-хелперов костимулирующие молекулы связываются с их лигандами на В-клетках. Так, CD28 связывается с CD80/CD86, CD40 лиганд – с CD40, а LFA-1 – с ICAM-1 или ICAM-3, а CD2 связывается IL-3.

Активацию и дифференциацию В-клеток обеспечивают IL-4 и IL-6, а поддерживают активацию Т-хелперов IL-1 и IL-6.

Трансплацентарный перенос антител к плоду

Иммуноглобулины класса G, образующиеся при вторичном иммунном ответе, состоят из 4 субклассов, которые значительно отличаются по степени их агрессивности к эритроцитам. Все четыре субкласса иммуноглобулинов активно переносятся к плоду при помощи клеток синцитиотрофобласта плаценты, которые экспрессируют рецепторы для Fc-доменов IgG.

Считают, что транспорт IgG через плаценту до 24-й недели беременности происходит медленно, поэтому развитие заболевания у плода до этого срока наблюдается сравнительно редко. Однако этот транспорт значительно усиливается во второй половине беременности и достигает максимума перед родами, когда значения IgG у плода могут даже превышать таковые у матери. Скорость транспорта иммуноглобулина через плаценту, видимо, является основным фактором, определяющим тяжесть развивающегося у плода заболевания.