Марина Чернышева - Временнáя структура биосистем и биологическое время

Например, в митохондриях энергия окисления NADH в NAD+ (никотинамидадениндинуклеотид) используется не только при фосфорилировании АДФ в АТФ, но и при активации ряда NAD+-зависимых эндо- и эктоферментов (например, гистоновой деацетилазы семейства сиртуинов, SIRT1-7), поли(АДФ-рибоз)полимеразы), а также транскрипционных факторов, контролирующих большой круг функций клетки (Sassone-Corsi, 2012; Li, 2013; Laurenta et al., 2014, и др.). Полагают ( Houtkooper еt al., 2010; Rey, Reddy, 2015), что через эти эффектыNAD+ обеспечивает связь между редокс состоянием цитоплазмы и контролем внутриклеточного сигналинга и транскрипции. Иными словами, – связь между обменом веществ и энергии и процессингом информации на клеточном уровне. Поскольку NAD+-зависимые гистоновые деацетилазы SIRT1-7 важны для ремоделирования хроматина при действии clock-белков в процессе генеза временных процессов – циркадианных ритмов (см главу III), то можно говорить о NAD+ как об одной из ключевых молекул во взаимодействии метаболизма, энергии, информации в процессах генеза эндогенного времени.

В ходе метаболизма процессы превращения веществ идут с разрушением и/или образованием химических связей, что приводит к частичной диссипации энергии химических связей в тепловую. Очевидно, что локальное или системное изменение температуры, как и рН, является интегральным показателем интенсивности метаболизма и коррелирует с его уровнем (Naya et al., 2013, и др.). Сенсорами температуры являются термочувствительные ионные каналы клеточной мембраны (Xu et al., 2002), в том числе мембраны нейронов-термодетекторов гипоталамуса, реагирующих на изменение температуры головного мозга (Wechselberger et al., 2006), а также терморецепторов кожи и сосудов. Кодирование информации о тепловом или холодовом воздействии осуществляется чувствительными нейронами с участием временно́го компонента как описано выше. Скорость и длительность затухания метаболических процессов, сопряженных с процессингом информации, влияют на временные параметры последнего. Следовательно, метаболические процессы прямо и опосредованно генерируют важную для поддержания жизнедеятельности организма информацию. Вместе с тем, будучи временными процессами, они являются составной частью эндогенного времени как метаболическое время [1] Как совокупность конкретных временных процессов метаболическое время организма по ряду свойств сходно со временем изменений (или «метаболическим» временем – совпадающий термин), описываемом в модели А. П. Левича (Левич, 2008, 2013). , что подтверждает одновременность генеза информации и времени на уровне, в данном случае, метаболических сетей.

Кроме того, метаболическое время обладает рядом свойств, характеризующих биологическое, эндогенное время, – направленностью, латентностью, дискретностью, скоростью и длительностью. При этом метаболические временные процессы как основной источник энергии могут ограничивать объем информации, воспринимаемой другими сенсорами и/или декодируемой из памяти.

Возникает вопрос: может ли время быть фактором генеза информации, как это свойственно энергетическим воздействиям механической, химической или световой природы?

Время как фактор генеза информации, определяющей реакцию биосистемы

Очевидно, что поскольку в биосистемах различные процессы представляют собой референты времени, то судить о роли времени в генезе информации можно по влиянию изменений темпоральных параметров генерируемых организмом процессов на реакции его структур. Рассмотрим конкретные примеры в нервной и гормональной системах.

В течение нескольких десятилетий в нейробиологии широко исследуется время-зависимая синаптическая пластичность, Spike-Timing-Dependent Plasticity, выраженная в феноменах длительной посттетанической потенциации или депрессии синаптической передачи, лежащих в основе обучения и запоминания (информации).

Показано, что возможность их регистрации на уровне одного синапса зависит от скорости разряда потенциалов действия в аксоне (его пресинаптическом окончании) и длительности временного интервала между пре- и постсинаптическим потенциалами (Delgado et al., 2010; и мн. др.). В нейрогормональной системе широко распространен частотный принцип декодирования информации генома, что хорошо исследовано на гормонах, регулирующих репродуктивные функции. Например, в определенной группе клеток переднего гипофиза синтезируются гонадотропные гормоны, фолликулстимулирующий (FSH) и люте-инизирующий (LH), молекулы которых представляют собой димеры, состоящие из схожей α- и специфичной β-субъединиц (соответственно FSHβ и LHβ). Транскрипция гена FSHβ или LHβ и выделение того или другого гонадотропина из одной клетки переднего гипофиза зависят от частоты воздействия гонадолиберина (стимулирующего нейропептида гипоталамуса): при низкой частоте, с интервалом, равным 120 мин или большим, продуцируется FSH, при большей частоте (интервал между воздействиями гонадолиберина от 8 до 60 мин) – LH (Burger et al., 2008; BurgerDaniel et al., 2011; Constantin, 2011, и др.). (рис. 1).

с. 1. Схема регуляции синтеза FSHβ и LHβ в аденогипофизе при высокой (слева) и низкой (справа) частоте (f, F) секреции гонадолиберина (LHRH). Обозначения: TFs – транскрипционные факторы; CREB – транскрипционный фактор, связывающийся с цАМФ-респонсивным элементом (CRE) промотора гена; JNK – киназа N- конца киназы cJun; ERK- extracellular-regulated киназа МАРК- каскада; CaMKII – кальций-кальмодулин- зависимая киназа II; ICER- inducible cAMP early repressor) – репрессор транскрипции. Пояснения в тексте.

Исследования in vitro и in vivo, а также математическое моделирование показали, что высокочастотное воздействие гонадолиберина вызывает в клетках гипофиза активацию (разную по временной последовательности и длительности) группы транскрипционных факторов (SF1, SRF, DAX1, Erg-1, NFAT), кооперативное воздействие (Tsaneva-Atanasova et al., 2012) которых на промотор гена LHβ вызывают его транскрипцию. При этом высокая (но не низкая) частота воздействия гонадолиберина стимулирует также транскрипцию гена тормозного фактора ICER (inducible cAMP early repressor) (Ciccone et al., 2010), блокирующего селективную активацию гена FSHβ транскрипционным фактором CREB (Thompson et al., 2013). Поскольку рецептор гонадолиберина сопряжен с Gs и Gq/G11 белками мембраны гонадотропоцита, то его активация приводит не только к росту активности цАМФ-зависимой протеин киназы А, фосфорилирующей и активирующей CREB, но и вызывает осцилляции внутриклеточного Са2+. Высокочастотное воздействие гонадолиберина на клетку кодируется внутриклеточно быстрыми ритмами Са2+, что способствует экспрессии ЛГβ, тогда как при низкочастотном воздействии медленные ритмы Са2+ усиливают экспрессию FSHβ (Haisenleder et al., 2001). Кроме того, при низкочастотной стимуляции гонадолиберином рост Са2+-зависимого (при участии протеинкиназ С) фосфорилирования ERK1/3 (конечных киназ МАРК-каскада) и кальций/кальмодулин-зависимой киназы II (СаMКII) увеличивают амплитуду секреции FSH (Burger et al., 2008, и др.) (рис. 1). Этот же частотно зависимый характер эффекта показан для полового стероидного гормона эстрадиола, частотное или постоянное выделение которого вызывает разные реакции клетки-мишени (Heldring et al., 2007). Кроме того, прослежена последовательность время-зависимых процессов: запуска стероидом транскрипции разных комплексов генов (Schnoes et al., 2008) и включения разных метаболических реакций (Foulds et al., 2012).