Ефим Мухин - Фармакология с рецептурой

1. После всасывания многие лекарства неспецифически и обратимо связываются белками плазмы , в основном – альбуминами. При этом разные препараты могут конкурировать друг с другом за одни и те же зоны связывания на поверхности белка (вещества кислого характера – за свои зоны, основного – за свои) и вытеснять друг друга. Степень связывания сильно варьирует для разных веществ даже одного и того же класса (например, в ряду барбитуратов она составляет от 5 – 15 до 90 % всего содержания в крови). Высокий процент связывания характерен для гидрокортизона и его аналогов, полусинтетических пенициллинов и ряда других антибиотиков, некоторых противовоспалительных средств и т. п.

Связанные белками фракции лекарства не проникают в ткани и фактически лишены фармакологического действия. Способностью проникать в ткани и действовать обладает лишь свободная фракция препарата в плазме. Связывающая способность крови значительно падает при белковом голодании, заболеваниях печени, обширных ожогах, с возрастом, при возмещении кровопотери безбелковыми жидкостями. В результате увеличение доли несвязанных препаратов их активность заметно возрастает вплоть до развития опасных эффектов.

2. Между свободной фракцией препарата и фракцией, связанной белками, поддерживается динамическое равновесие: по мере выхода свободного вещества в ткани его количество восполняется за счет ранее связанного белками. Свободная фракция препарата диффундирует из сосудистого русла и подвергается распределению в водной фазе организма. Общий объем водной фазы велик и составляет примерно 70 % массы тела (уменьшается при ожирении и в старческом возрасте). Она включает три сектора: внутрисосудистый – 5 % массы тела, интерстициальный (межклеточный) – 15 % и внутриклеточный – 50 %.

При внутривенном введении распределение лекарства происходит в два этапа: а) содержание препарата в крови быстро достигает пиковых концентраций, и он прежде всего поступает в богато васкуляризованные ткани (сердце, мозг, легкие, почки), которые принимают на себя первый фармакологический (и токсический) «удар» препарата. Этот этап распределения нельзя не учитывать при введении сильнодействующих лекарств – опасность быстрых инъекций их очевидна; б) в течение последующих 6 – 10 мин после инъекции происходит перераспределение лекарств по всей водной фазе, включая органы с замедленным кровотоком (скелетные мышцы, подкожная клетчатка и др.). Концентрация препарата в тканях выравнивается.

При подкожном и внутримышечном введении (тем более при приеме внутрь) первая фаза выражена слабо или отсутствует – резорбция и распределение идут параллельно.

3. Дальнейшее распределение лекарства зависит от его липофильности и сродства к определенным тканям. Вещества с высокой липофильностью в большей или меньшей мере поглощаются жировой тканью, создавая в ней депо , которое отдает препарат по мере его инактивации и выделения и снижения концентрации в крови (например, до 70 % тиопентала, введенного в вену, затем обнаруживается в жировой ткани и медленно возвращается в кровь, обусловливая посленаркозную депрессию). Некоторые лекарства обладают избирательным химическим сродством к тем или иным органам (тканям) и способны создавать органный резерв и оказывать свое действие, когда концентрация в крови уже стала исчезающе малой.

Проблеме биотрансформации лекарственных веществ, ядов и вообще чужеродных химических факторов среды (ксенобиотиков) сейчас придают огромное значение не только фармакологи, но и токсикологи, онкологи, профпатологи, гигиенисты. Стремительно нарастающее загрязнение внешней среды придало этой проблеме острый и поистине глобальный характер.

Стратегическое значение биотрансформации состоит в переводе чужеродного и потенциально опасного для организма вещества в достаточно водорастворимое, чтобы быстрее вывести его с мочой (основной путь), желчью, потом. Эта цель достигается переводом молекул лекарств в более полярные, более ионизированные, менее липофильные, хуже связывающиеся с белками плазмы и тканей, хуже проникающие через биологические барьеры, нереабсорбирующиеся в почках и кишечнике. Эти задачи не всегда решаются системами биотрансформации в полной мере. Процесс осуществляется ферментативным путем, для чего используются системы, сложившиеся в процессе эволюции для обезвреживания вредных или бесполезных компонентов пищи и ненужных метаболитов. Организм специально ничего «не изобретает» для инактивации лекарств.

Биотрансформация лекарств почти исключительно (на 90 – 95 %) протекает в эпителиальных клетках печени (в их микросомальном аппарате, содержащем наборы ферментов). Остальные количества инактивируются в тканях желудочно-кишечного тракта, легких, коже и плазме крови. Какое-то количество лекарственных веществ (для разных – очень разное) выводится из организма в неизменном виде.

В значительно упрощенном виде можно привести следующие типовые процессы биотрансформации лекарств.

1. Окисление – один из наиболее характерных и частых путей инактивации препаратов. Реакции окисления осуществляются в гепатоцитах системой микросомальных ферментов оксидаз (основной представитель – цитохром Р-450), имеющих очень низкую субстратную специфичность. Окисляющие ферменты чаще «атакуют» боковые цепочки молекул. Отнятие водорода (суть окисления) может сопровождаться присоединением к конечному углероду различных радикалов. Для некоторых эндогенных веществ (медиаторы, гормоны и др.) предусмотрены специфические ферменты, например моноаминоксидаза для катехоламинов и серотонина, гистаминаза для гистамина, инсулиназа для инсулина ит.п.

2. Восстановление – сравнительно редкий путь превращения. Он характерен, в частности, для гормонов стероидной структуры и их аналогов. Восстановлению в аминосоединения подвергаются также некоторые нитраты.

3. Гидролиз – очень важный путь инактивации сложных эфиров и амидов, к которым относятся многие лекарственные вещества. В процессе гидролиза происходит расщепление сложной эфирной связи или (труднее) амидной с присоединением воды. Ферменты, катализирующие этот гидролиз, – эстеразы – имеют большую или меньшую субстратную специфичность. Активность амидаз (пептидаз) гораздо ниже.

4. Конъюгация – связывание лекарственного вещества с каким-либо гидрофильным метаболитом, присутствующим в организме. Соединения, с которыми идет конъюгация, предварительно активируются (за счет АТФ образуется макроэргическая связь) в биохимических реакциях. Процесс протекает в микросомах печени. Типичными реакциями конъюгации является связывание с уксусной кислотой (ацетилирование), с глюкуроновой кислотой, с сульфатом, глицином, метилирование по азоту, сере.