Ефим Мухин - Фармакология с рецептурой

Выведение лекарственных веществ и их метаболитов резко страдает у больных с недостаточностью функции почек. В подобных условиях лекарства накапливаются в организме и при обычных дозах приводят к передозировке со всеми нежелательными эффектами. Это положение должно учитываться при определении дозировок и режима приема лекарств. Предпочтительными являются те препараты, которые в максимальной степени подвергаются обезвреживанию в печени и при этом не образуют активных метаболитов.

Выведение лекарств кишечником не имеет практического значения. Таким путем выводятся в основном препараты, плохо всасывающиеся в ЖКТ (некоторые антибиотики и др.). Они используются преимущественно для воздействия на микрофлору кишечника. В условиях недостаточности почек значение энтерального пути выведения лекарств может возрастать, но ненамного. Хотя объемы секретов в ЖКТ впечатляют (1,5 л слюны, до 3 л желудочного сока, 0,5 л желчи, порядка 2 л кишечного сока), количество воды, выделяемой с калом, невелико. Лекарственные вещества циркулируют в ЖКТ в полном соответствии с описанными выше закономерностями, определяемыми степенью ионизации их молекул и рН среды (слабощелочная слюна, очень кислый желудочный сок и умеренно щелочной – кишечный). Лекарства резорбируются в одном отделе ЖКТ, затем секретируются, вновь резорбируются. Реальное значение имеет способность печени экскретировать с желчью большинство лекарств, но препараты – слабые основания – затем возвращаются в кровь (печеночно-кишечный кругооборот) , слабые кислоты всасываются менее активно, но длина тонкого кишечника позволяет и им резорбироваться. Печеночные клетки могут секретировать в желчь сильные кислоты и основания, которые затем не резорбируются в кишечнике и выводятся с калом. Если вторичное всасывание лекарства задержать (адсорбенты, солевые слабительные), энтеральное выведение его возрастает.

Процесс освобождения организма от лекарственного вещества в результате инактивации и выведения обозначается термином элиминация. Для неискушенных в тонкостях фармакокинетики медиков наиболее понятной количественной мерой ее обычно служит T 0,5– полупериод «жизни» препарата, т. е. время, за которое концентрация его в крови, по сравнению с фазой равновесного распределения, снижается вдвое (время полуэлиминации). Этот показатель имеет важное практическое значение и обычно приводится в современных инструкциях, прилагаемых к лекарству. Он позволяет судить о границах сохранения терапевтической концентрации (разумеется, в очень усредненном виде) вещества и рассчитать безопасный, не сопровождающийся кумуляцией ритм приема. Установлено, что накопления подавляющего числа лекарств не происходит, если интервал между приемами в 1,5 раза превышает Т 0,5. Необходимо иметь в виду, что с увеличением дозировок скорость элиминации препаратов падает и соответственно вырастает Т 0,5. Наконец, этот показатель мало отражает динамику превращений тех лекарств, которые способны прочно фиксироваться определенными тканями (органами).

Наиболее точным показателем элиминации является общий плазменный клиренс – это условный объем плазмы крови, который полностью очищается от лекарственного вещества за единицу времени (например, мл/мин или л/ч). Определение клиренса позволяет рассчитывать терапевтическую концентрацию, поддерживающую дозу и темп введения лекарства. Расчет количественных характеристик фармакокинетики лекарственных веществ входит в задачи клинической фармакологии.

Фармакодинамика (термин общепринятый, но не вполне удачный) – основное содержание наших знаний о лекарственных веществах. Она описывает, как действуют конкретные лекарства на организм и по каким механизмам, какие полезные и нежелательные сдвиги в работе органов, систем и в обмене веществ они вызывают, какие эффекты и для чего могут быть использованы медициной, какие нежелательные эффекты могут подстерегать на этом пути.

Попав в организм, лекарственные вещества взаимодействуют с теми клетками, которые располагают биологическим субстратом, способным реагировать с данным веществом. Такое взаимодействие зависит от химического строения препарата. Связывание лекарственного вещества с соответствующим субстратом является обратимым взаимодействием , т. е. препарат и субстрат связываются друг с другом на какое-то время. Оно определяет в основном длительность эффекта, тогда как степень сродства препарата к «своему» биосубстрату, и только к нему, – точность «нацеливания», избирательность действия . Чем более избирательно действие препарата, тем «чище» требуемый эффект, тем меньше риск нежелательных реакций.

В немногих случаях терапевтическая цель требует необратимого выключения структуры из ее функций. Это относится, например, к большинству противомикробных, противоопухолевых средств, которые способны образовывать прочные (ковалентные) связи с элементами спиралей ДНК клеток («сшивки спиралей») или ферментами бактерий, в результате чего клетки утрачивают способность к размножению.

Обратимость взаимодействия лекарств с субстратом обусловлена использованием других (нековалентных) непрочных связей, легкообратимых по мере снижения концентрации препарата в среде: электростатических, ван-дер-ваальсовых (сил притяжения), водородных, гидрофобных.

В большинстве своем размеры молекул препаратов несопоставимо малы по сравнению с размерами тех биосубстратов, с которыми они реагируют. Вследствие этого физико-химическое взаимодействие молекул лекарства происходит не с биосубстратом вообще, а с какой-то ограниченной его зоной, природно готовой для такого взаимодействия. Эти зоны, а если они не известны, то и сам биосубстрат обозначают термином рецептор. Такими рецепторами могут быть активные центры ферментов, их регуляторные участки, регуляторные и иные участки ДНК и РНК, а особенно часто – уже известные или еще не открытые рецепторы клеточных мембран. Число их на клеточной поверхности велико, это своего рода «информационное поле» клетки, через которое она получает химические сигналы, регулирующие все функции. Сигналами являются медиаторы, гормоны, биоактивные вещества тканевого происхождения (аутакоиды), в том числе пептидной природы и др. Такие естественные регуляторы принято называть лигандами (например, ацетилхолин, адреналин и норадреналин, серотонин, гистамин, энкефалины и т. п.). Соответственно этим лигандам получили названия их рецепторы: холинорецепторы, адренорецепторы, серотониновые, гистаминовые рецепторы и пр. Одной из задач фундаментальной фармакологии является установление механизмов взаимодействия препаратов с рецепторами, выявление неизвестных ранее рецепторов и их физиологических лигандов, синтез новых лекарственных веществ, способных более избирательно взаимодействовать с известными и предполагаемыми рецепторами. Чем ближе по своей структуре препарат к лиганду, тем избирательнее его взаимодействие с рецептором. Взаимодействуя с рецептором, лекарственное вещество может не только воспроизводить эффект лиганда, но вытеснять лиганд из реакции с рецептором, блокировать последний. Соответственно лекарственные вещества, которые воспроизводят физиологические эффекты лиганда, получили общее название стимуляторов , миметиков или агонистов с обозначением типа рецепторов (стимуляторы адренорецепторов, холиномиметики, агонисты серотониновых рецепторов и т. п.); вещества, которые блокируют взаимодействие лигандов с их рецепторами, называют блокаторами , литиками или антагонистами (адреноблокаторы, холинолитики, антагонисты опиатных рецепторов и т. п.).