Ефим Мухин - Фармакология с рецептурой

Важно и другое: антибактериальный эффект одних антибиотиков сохраняется лишь при непрерывном поддержании терапевтического уровня их в крови (пенициллины, цефалоспорины), других – удерживается еще 2 – 3 ч и более после выведения вещества (тетрациклины, макролиды, рифампицин).

При выборе антибиотика необходимо учитывать спектр противомикробного действия . Все чувствительные к определенному антибиотику микроорганизмы составляют его спектр. Антибиотики могут иметь узкий или широкий спектр действия. Узкий спектр предполагает, например, преобладающее влияние на грамположительные и грамотрицательные кокки (препараты бензилпенициллина, макролиды) или только на грамотрицательные палочки (полимиксины), есть антибиотики, избирательно действующие на грибы (нистатин, гризеофульвин). Антибиотики широкого спектра (тетрациклины, левомицетин) действуют на многие грамположительные и грамотрицательные кокки и палочки, а также на спирохеты, риккетсии, хламидии и других возбудителей.

Применение любого антибиотика с самым сильным бактерицидным действием никогда не приводит к уничтожению всей популяции возбудителя в инфекционном очаге. В этом отношении не должно быть никаких иллюзий. Попав в благоприятную среду, микробы стремительно размножаются и общее количество инфекта столь же стремительно растет, сокращая шансы на легкое излечение инфекции. Главная задача химиотерапии состоит в максимально доступном во времени и пространстве уменьшении количества инфекта до величины, с которой могут справиться неспецифические механизмы тканевой защиты (нейтрофилы, макрофаги, лизоцимы и пр.). Специфические механизмы иммунной защиты при острых инфекциях включаются позднее, когда наиболее благоприятный период для борьбы с микробами уже пройден. Успешность химиотерапии зависит еще от одного весьма важного условия.

Внутри выделенного от больного клинического штамма возбудителя микробы неодинаково чувствительны к химиотерапевтическим агентам даже при оптимальном выборе, дозировании, способах введения последних:

– высокочувствительные бактерии, для которых МПК и МБК не превышают средних уровней антибиотика в крови и инфицированных тканях при использовании препарата в обычных терапевтических дозах, – именно эти бактерии становятся основным объектом действия антибиотика;

– умеренно устойчивые бактерии, для которых МПК (особенно МБК) достигаются лишь при введении доступно высоких доз препаратов и в местах их концентрирования (моча, желчь и др.), либо при введении антибиотиков непосредственно в очаг инфекции, что возможно нечасто. Для воздействия на такие особи на всем протяжении интервала между введениями концентрации антибиотика в крови желательно удерживать на значениях в 4 – 5 раз выше установленных МПК, что из-за побочного действия препаратов далеко не всегда удается (лишь наименее токсичный из антибиотиков – бензилпенициллин позволяет достичь и удерживать концентрацию в 10 – 20 МПК). Бактерицидное действие антибиотиков (и других химиотерапевтических средств) в отношении умеренно устойчивых бактерий проявляется значительно слабее; в любом случае подавляется лишь часть популяции, именно из этой группы формируются резистентные к антибиотику микроорганизмы;

– высокоустойчивые бактерии, способные размножаться при любых реально достижимых концентрациях антибиотика, – эта часть популяции фактически уже обладает выработанной резистентностью и оказывает «селекционное давление» на более чувствительные микробы, постепенно вытесняя их, служит причиной затягивания инфекционного процесса, рецидивов и суперинфекции. Эта часть возбудителя и должна быть уничтожена с помощью защитных сил макроорганизма.

Количественное соотношение этих групп внутри штамма определяется видом микроорганизма, его предыдущими контактами с антибиотиками данной структуры (например, внутрибольничные инфекции), локализацией очага и рядом других условий. Таким образом, общий процент резистентных бактерий внутри штамма у разных больных, в разных лечебных учреждениях и даже в разных географических регионах отражает положение только в данном месте и в данное время. С этих позиций нужно оценивать публикуемые в печати сведения, в частности значения МПК химиотерапевтического препарата в отношении микробов этого вида.

Еще одной задачей химиотерапии является подавление синергетического взаимодействия между микроорганизмами разных видов, в том числе между актуальными возбудителями, условно-патогенной и сапрофитной флорой. Такое взаимодействие особенно опасно при полимикробной инфекции. Подобных инфекций в практике врача большинство (абдоминальные, гинекологические, урологические инфекции, бронхиты и пневмонии, инфекции желчевыводящих путей, носоглотки, кожи и мягких тканей). Взаимодействующие микроорганизмы взаимно активируются и увеличивают свою вирулентность. Раннее применение химиотерапевтических средств должно прервать эти связи между микробами разных видов и уменьшить агрессивность инфекции, уменьшить общее количество микробов в очаге до пороговых, изменить спектр в пользу менее патогенных, легче поддающихся ликвидации с помощью неспецифических и иммунных механизмов защиты.

Резистентность микробов к антибиотикам и пути ее преодоления.В процессе эволюции сложились своеобразные отношения между микроорганизмами. Как правило, члены постоянного экологического сообщества достаточно защищены от химических факторов (антибиотиков), выделяемых их соседями против «пришельцев» в окружающую среду. Это может быть особый вариант структуры или обмена, в котором антибиотики не находят точки приложения, либо способность вырабатывать ферменты, разрушающие антибиотики соседей. Такое естественное, генетически устойчивое в поколениях свойство бактерий можно рассматривать как естественную резистентность. Именно благодаря ей антибиотики не обладают всеобъемлющим антимикробным действием, а разные их группы имеют свой спектр активности. Этот тип резистентности стабилен, хорошо известен и изначально определяет целесообразность применения той или иной группы антибиотиков и отдельных препаратов.

Гораздо более тревожной, ключевой проблемой современной антибиотикотерапии (химиотерапии вообще) является другой тип устойчивости микробов – приобретенная резистентность к препаратам, которые еще недавно оказывали безупречный лечебный эффект. Весьма характерной для последнего времени является опасность возникновения и распространения штаммов бактерий с выработанной полирезистентностью сразу к нескольким или многим представителям различных групп антибиотиков. Лечение больных инфекциями, вызванными полирезистентными возбудителями, встречает большие трудности и не всегда успешно.