Ефим Мухин - Фармакология с рецептурой

Показания к применению . С учетом распространения устойчивых форм микроорганизмов положение можно определить так: сульфаниламиды назначаются гораздо чаще и шире, чем для этого есть основания. Особенно в амбулаторной практике. Объяснение состоит в том, что они в большом ассортименте, количествах и в разных лекформах выпускаются промышленностью (следовательно, очень нужны), расширенно рекомендуются рецептурными справочниками, всегда имеются в аптеках, дешевы, сравнительно редко дают серьезные осложнения, привычны врачам и фельдшерам, часто отпускаются без рецептов, всегда имеются на прилавках аптек, рекомендуются при ангинах, простуде, поносе, для обработки бытовых травм кожи и т. п.

Однако показания к рациональному назначению сульфаниламидов немногочисленны:

1) инфекции глаз, дыхательных путей, полового тракта, вызванные хламидиями (препаратами выбора остаются эритромицин и тетрациклины);

2) первичные (ранее не леченные) острые инфекции мочевыводящих путей, особенно у небеременных женщин (препаратами выбора все же считают уроантисептики и антибиотики с бактерицидным действием);

3) неспецифические язвенные колиты, энтериты и другие воспалительные заболевания кишечника, большинство штаммов возбудителей дизентерии выработали устойчивость, и предпочтение отдается антибиотикам;

4) неглубокие ожоги, раны – только в линиментах и мазях (мафенид или сульфадиазин серебра).

При лечении пневмококковых и иных пневмоний, менингита – только после подтверждения чувствительности флоры и в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами.

Осложнения. Они многообразны и могут быть опасными для жизни, но при отсутствии гиперчувствительности и передозировки все же нечасты. Передозировка препарата чаще проявляется у детей и людей пожилого возраста, особенно после 10 – 14 дней лечения и при пользовании препаратами длительного действия (кроме удобства приема последние не имеют очевидных преимуществ). Могут наблюдаться симптомы интоксикации ЦНС – головокружения, головные боли, угнетенное состояние, тошнота, рвота (амбулаторный прием противопоказан водителям транспорта). Характерны повреждения почек – боли в поясничной области, олигурия, белок и эритроциты в моче, микрокристаллы препаратов и их метаболитов. Почечные осложнения чаще вызывают норсульфазол, сульфадимезин, сульфапиридазин; наименее опасен сульфадиметоксин (обезвреживается путем образования растворимых глюкуронидов). Назначение сульфаниламидов требует осторожности при заболеваниях печени и почек. Наблюдаются также осложнения со стороны крови: гемолитическая или (к счастью – редко) апластическая анемия, гранулоцитопения, тромбоцитопения.

Вторую группу осложнений связывают с гиперчувствительностью (аллергической предуготованностью) больных. Они полиморфны и встречаются в среднем у 5 % пациентов – достаточно высокий процент! Все сульфаниламиды вне зависимости от фармакологических свойств (в том числе диакарб, тиазиды, фуросемид, пероральные противодиабетические средства, диазоксид и др.) дают перекрестную сенсибилизацию. Перед назначением требуется специальное уточнение анамнеза. Препараты рассматриваемого ряда могут вызывать аллергические реакции при любом пути введения и в разных лекформах, но быстрее и ярче – после приема хорошо всасывающихся препаратов. Наиболее часты кожные проявления аллергии от сравнительно безобидных (различные сыпи, ограниченный дерматит) до тяжелых и опасных для жизни (генерализованный дерматит, экссудативная эритема, некротические поражения и др.). К другим проявлениям относят сывороточную болезнь, лихорадку, поражения сосудов и (редко) анафилактический шок. Перечисленные выше изменения крови также в значительной мере связывают с аллергией.

Создание комбинированных препаратов сульфаниламидов с противомалярийными средствами группы триметоприма основано на возможности и целесообразности блокирования в двух точках синтеза тетрагидрофолиевой кислоты (ТГФК) – кофермента, необходимого бактериальным клеткам для образования пуриновых и пиримидиновых оснований ДНК и РНК (рис. 3). Фермент, восстанавливающий дигидрофолиевую кислоту в активную ТГФК, имеется и в клетках человека, но он примерно в 50 тыс. раз слабее поддается воздействию триметоприма, чем бактериальный фермент. Этим и определяется возможность применения триметоприма и его аналогов в качестве химиотерапевтических средств. В результате комбинирования происходит не только взаимное потенцирование противомикробного действия, но и расширяется спектр последнего; в высоких дозах (в пределах терапевтических) комбинированные препараты проявляют не только бактериостатическое, но и бактерицидное действие в отношении ряда микробов. Устойчивость микроорганизмов к комбинированным препаратам развивается медленно, причем такие препараты часто проявляют лечебный эффект против возбудителей, которые устойчивы к одному из компонентов. В отношении ряда микроорганизмов активность одного триметоприма значительно превосходит активность сульфаниламидов.

Рис. 3. Механизм действия сульфаниламидов и триметоприма

Комбинированные препараты выпускаются в разных странах под многочисленными торговыми названиями: котримоксазол ,( бисептол, септрин, бактрим и др.), потесептил, сульфатон, лидаприм, фансидар. Бисептол получил наиболее широкое применение у взрослых и детей.

Для сочетания с триметопримом выбирают те сульфаниламиды, которые имеют сходную с ним фармакокинетику. Триметоприм хорошо всасывается в кишечнике и распределяется во всех тканях и жидкостях, включая цереброспинальную. По сравнению с сульфаниламидами имеет большую тропность к липидам, больший объем распределения в организме. Оптимальное соотношение его в комбинации с сульфаметоксазолом (препарат бисептол) составляет 1: 5. При этом пиковые концентрации препаратов в крови достигаются через 1 – 4 ч (зависит от дозы) и составляют 1: 20, что также является оптимальным. Т 0,5компонентов составляет 9 – 12 ч. Высокое содержание триметоприма обнаруживается не только в моче (до 50 – 60 % принятой дозы выделяется почками в неизмененном виде за сутки), но и в мокроте, желчи, в простатической и влагалищной жидкостях, где препарат проявляет более высокую химиотерапевтическую эффективность по сравнению с другими противомикробными средствами.

При назначении бисептола ориентируются на формы выпуска: таблетки с суммарным содержанием действующих веществ 0,48 для взрослых, 0,12 для детей и суспензию 0,24 в 5 мл (флаконы по 100 мл) для детей младше 12 лет. При инфекциях средней тяжести бисептол назначают дважды в сутки с интервалом в 12 ч в средних дозах: взрослым и детям старше 12 лет – по 2 таблетки на прием (0,96 г), детям от 6 до 12 лет – по 1 таблетке на прием (0,48 г), от 6 месяцев до 5 лет – по 0,12 г на прием в форме суспензии (2,5 мл). Эти дозы подлежат индивидуализации. Для внутривенного введения выпускается ампулированный раствор септрина или бактрима с содержанием 80 мг триметоприма и 400 мг сульфаметоксазола в 5 мл. Перед введением разводят 5 % раствором глюкозы и капельно вливают в вену в течение 60 – 90 мин.