Ефим Мухин - Фармакология с рецептурой

В недалеком прошлом эти препараты подразделялись на подгруппы (производные 8-оксихинолина, 4-оксохинолина, нафтиридина) и включали довольно много представителей. Сейчас большинство препаратов выведено из широкого применения из-за высокой токсичности и появления более активных и значительно менее опасных лекарств. Реально используют два препарата, которые являются весьма популярными уроантисептиками ( нитроксолин, налидиксовая кислота ). Преобладающими возбудителями здесь являются грамотрицательные бактерии (кишечная палочка, клебсиеллы, протей, дизентерийная палочка, энтеробактер и др.).

Именно на грамотрицательную флору эти препараты действуют значительно сильнее; для лечения инфекций той же локализации, вызванных грамположительными микробами (стафилококком и др.), необходимо создание высоких концентраций препаратов, часто выходящих за границы терапевтических доз.

Все оксихинолины и хинолоны обладают одинаковым механизмом действия: они блокируют бактериальную ДНК-гиразу – фермент, обеспечивающий закручивание в суперспираль и раскручивание «упакованной» спирали ДНК, что необходимо для реализации генетической информации в синтезах РНК и белков, для воспроизведения (редупликации) ДНК в процессе клеточного деления. Хинолоны проявляют бактериостатическое и бактерицидное действие. При довольно широком спектре действия недостатком их является сравнительно быстрое развитие резистентности бактерий в результате мутаций – снижается способность ДНК-гиразы реагировать с хинолонами или проницаемость для них микробной оболочки. Резистентность быстрее вырабатывается у синегнойной палочки, серраций, стафилококков. По ходу лечения возможна суперинфекция природноустойчивыми видами и штаммами, приобретшими резистентность в процессе терапии.

Нитроксолин (5-НОК) и налидиксовая кислота ( невиграмон, неграм и др.). Оба препарата хорошо всасываются в ЖКТ и быстро выводятся почками в основном в неизмененном виде, создавая высокие концентрации в мочевыводящих путях, что и определяет целесообразность их использования в качестве уроантисептиков. Выпускаются в дражированных таблетках: нитроксолин по 0,05, а налидиксовая кислота – в таблетках и капсулах по 0,5. Принимают их 4 раза в день во время еды, или, запивая молоком, в средних суточных дозах взрослым 0,4 и 2 г соответственно. Курсы лечения в среднем 1 – 2 недели. Дозировки для детей приводятся в справочниках и инструкциях.

Налидиксовая кислота практически неактивна против грамположительной и анаэробной флоры, но высокоэффективна против аэробной грамотрицательной (кишечной, дизентерийной, тифо-паратифозных палочек, клебсиелл, протея и других наиболее частых возбудителей инфекций мочевыводящих путей). Нитроксолин активен и против грамположительной микрофлоры (включая стафилококков), трихомонад, многих патогенных грибов (дрожжевых, плесневых и др.), но на грамотрицательную микрофлору действует все же сильнее.

Оба препарата назначают при острых и хронических инфекциях мочевыводящих путей (пиелонефрит, цистит, уретрит, простатит и др.), а с профилактической целью – при операциях на почках и мочеполовых путях. Препараты активны при инфицировании антибиотико- и сульфаниламидоустойчивыми возбудителями. Не следует сочетать с нитрофуранами и назначать больным с почечной недостаточностью (при острой необходимости – специальная коррекция доз). И нитроксолин и налидиксовая кислота переносятся достаточно хорошо, но могут вызывать диспептические явления (чувство дискомфорта, потеря аппетита, тошнота и пр.), в редких случаях – типичные аллергические проявления (кожные сыпи, лихорадка, эозинофилия и пр.), фотосенсибилизация. Налидиксовая кислота противопоказана в первые 3 месяца беременности (нитроксолин – в последние месяцы), детям до двух лет, больным эпилепсией, при недостаточности функций печени.

В ряду хинолонов значатся также оксолиновая кислота (грамурин) и пепимедовая кислота (палин). По спектру антимикробного действия, показаниям и противопоказаниям к применению, побочным эффектам они существенно не отличаются от налидиксовой кислоты.

Препараты этой группы быстро завоевали популярность в мире благодаря сильному противомикробному действию (их эффективные концентрации часто ниже, чем антибиотиков), широкому спектру его, легкодостижимому бактерицидному эффекту, низкой токсичности. Механизм действия такой же, как у нефторированных хинолонов. Аналогичный фермент (ДНК-гираза) в клетках человека структурно отличен от фермента микробов и не взаимодействует с фторхинолонами. Это объясняет высокую избирательность действия препаратов на микробы. Фторхинолоны сильнее подавляют грамотрицательные микроорганизмы, в том числе синегнойную палочку, серрации, группу бактерий кишечной палочки и др. Для подавления грамположительной флоры, внутриклеточных микроорганизмов (хламидии, легионеллы, некоторые микобактерии и др.) требуются более высокие концентрации препаратов в крови и тканях, но и они достижимы при приеме обычных терапевтических доз. Устойчивы к фторхинолонам спирохеты, фекальные энтерококки, анаэробы.

Фторхинолонов довольно много, причем число их имеет тенденцию к увеличению. Наиболее широко применяются офлоксацин (офлин), пефлоксацин (абактал, пефлоцин), норфлоксацин (нолицин), ципрофлоксацин (ципробай, ципроквин) . Достоинством фторхинолонов является сохранение эффективности в отношении микробов, полирезистентных к другим химиотерапевтическим средствам. Существенным недостатком их является высокая стоимость.

Все они выпускаются в дражированных таблетках, а пефлоксацин и ципрофлоксацин также в ампулах для парентерального введения.

Фармакокинетика фторхинолонов отличается от судьбы в организме нефторированных хинолонов. После перорального приема все они хорошо всасываются в ЖКТ и создают действующие концентрации в тканях и жидкостях, проникают внутрь клеток, через плаценту и в женское молоко (через ГЭБ лучше всех проникает пефлоксацин). Т 0,5для разных препаратов группы колеблется в пределах 3 – 7 ч. В обычных средних дозах (400 – 600 мг) они достигают пиковых концентраций в сыворотке от 1 – 3 мкг/мл (ципрофлоксацин) до 10 мкг/мл (офлоксацин); сывороточные концентрации, необходимые для проявления бактерицидного эффекта в отношении грамотрицательной флоры, составляют 1 – 5 мкг/мл. Время сохранения терапевтической концентрации в крови для большинства препаратов порядка 12 ч, а для пролонгированных форм – 24 ч. Соответственно назначаются они 2 или 1 раз в сутки. Дозировки зависят от свойств конкретного препарата, тяжести и локализации инфекции, ее этиологии. Например, ципрофлоксацин принимают дважды в сутки в суммарной дозе от 200 – 500 мг до 1 – 1,5 г, а при особо тяжелом упорном течении инфекции лечение начинают с капельного вливания в вену разведенного раствора в дозах 0,4 – 1,2 г в два приема. Растворы фторхинолонов очень чувствительны к свету и готовят их только перед вливанием, а систему закрывают от света. Дозы офлоксацина примерно вдвое меньше. Всасывание препаратов нарушается двухвалентными ионами, в том числе в составе антацидов, в молоке. До 20 % принятых внутрь фторхинолонов метаболизируется в печени, остальная часть дозы выводится почками путем канальцевой секреции (угнетается конкурентами) и клубочковой фильтрации. При почечной недостаточности возможна кумуляция.