Коллектив авторов - Клиническая патофизиология

Повреждение кардиомиоцитов в зоне ишемии и реперфузии миокарда, как правило, сопровождается нарушением механизмов регуляции их объема .Последнее является результатом действия, по меньшей мере, четырех факторов: повышения проницаемости мембран клеток миокарда для ионов и органических гидрофильных молекул; гиперосмии кардиомиоцитов в результате накопления в них избытка ионов (натрия, кальция) и мелкодисперсных органических соединений (лактата, пирувата, альбуминов); гипергидратации и набухания клеток; снижения механической прочности биомембран.

Нарушение энергообеспечения клеток миокарда, альтерация их мембран и ферментов, дисбаланс ионов обусловливают, в свою очередь, нарушение формирования потенциалов покоя и действия, а также возбудимости кардиомиоцитов .

К числу основных закономерных электрофизиологических изменений при ишемии и на начальном этапе реперфузии миокарда относятся: снижение амплитуды потенциала покоя и действия; уменьшение скорости фазы 0 потенциала действия; изменение длительности потенциала действия; изменение скорости спонтанной диастолической деполяризации (фазы 4 потенциала действия). Указанные отклонения выявляются и нарастают уже через несколько секунд после начала ишемии миокарда, а при реперфузии они развиваются скачкообразно. Последнее лежит в основе развития феномена «реперфузионных аритмий» (включая и фибрилляцию желудочков) сразу после постокклюзионного возобновления коронарного кровотока и требуют неотложного специального лечения.

Таким образом, приведенные выше факты свидетельствуют о закономерной активации на начальном этапе периода реперфузии механизмов альтерации мембран и ферментов клеток миокарда, нарушении баланса ионов и электрофизиологических параметров кардиоцитов. Важно, что это наблюдается не только в реперфузируемой зоне, но и в отдаленных от нее участках сердца, особенно при реперфузии после длительной ишемии миокарда. Следовательно, на начальном этапе реперфузии сохраняются условия генерализованного повреждения сердца, несмотря на локальный характер его ишемии и реперфузии.

Развитие структурных и функциональных изменений при ишемии и реперфузии миокарда во многом зависит от характера изменений в генетической программе клеток миокарда, а также в механизмах ее реализации (см. схему 4.1).

Основными процессами, обуславливающими указанные изменения при ишемии/реперфузии, являются мутации, экспрессия или супрессия генов, внедрение в геном фрагмента чужеродной ДНК, нарушение процессов транскрипции, а также биосинтеза белка, активация программы апоптоза.

Известно, что длительность жизни большинства кардиомиоцитов равна продолжительности жизни организма. В то же время, субклеточные и молекулярные компоненты клеток миокарда в норме постоянно обновляются. Так, например, время «полужизни» цитохромов митохондрий сердца составляет около 5 сут, молекулы миозина – в среднем 7 дней. В случае обратимого повреждения и восстановления кардиоцитов интенсивность и масштаб биосинтеза субклеточных структур и молекул должна превышать интенсивность и масштаб их деградации. Последнее подразумевает экспрессию генов, регулирующих пролиферацию и дифференцировку субклеточных элементов, биосинтез нуклеиновых кислот и белка, активацию энергетических реакций, обеспечивающих указанные и другие процессы. В условиях патологии многие этапы, связанные с реализацией генетической информации, могут быть существенно модифицированы.

При длительной (более 90 – 120 мин) ишемии и последующей реперфузии, а также при различных формах кардиомиопатий выявляются изменения, которые объединяют в три группы:

– подавление процессов синтеза различных форм РНК (ядерной, транспортной, рибосомальной);

– ингибирование образования полирибосом;

– изменение активности (часто – торможение) реакций синтеза белковых молекул.

Как правило, одновременно с этим выявляются признаки процессов, направленных на реализацию репаративных реакций. К ним относятся, в частности: экспрессия генов, кодирующих синтез белков, в том числе входящих в состав мембран, миофибрилл, а также осуществляющих каталитические функции (К +, Na +-АТФаза, Са 2+-АТФаза); активация генов, контролирующих процессы пролиферации и дифференцировки субклеточных структур кардиоцитов, а также роста сосудов микроциркуляторного русла и нервных волокон. Так, при ишемическом и стрессорном повреждении сердца подавлен процесс синтеза информационной РНК, кодирующей синтез Са 2+-зависимой АТФазы саркоплазматической сети. Это и обусловливает, в большой мере, ингибирование процессов захвата и выброса Са 2+ретикулумом миоцитов. В условиях ишемии и инфаркта миокарда отмечается подавление процесса трансляции генетической информации. Это сопровождается нарушением синтеза различных белков, связанным, в свою очередь, со снижением скорости элонгации белковых молекул на рибосомах.

Длительная ишемия (60 – 120 мин и более) и особенно последующая реперфузия миокарда сопровождаются активацией программы апоптоза вповрежденных кардиомиоцитах. Об этом свидетельствуют четыре группы фактов.

Экспрессия в кардиомиоцитах, подвергшихся гипоксии, Fas-рецепторов и рецепторов к антигиотензину II. Обе разновидности рецепторов участвуют в активации реакций апоптоза.

Наличие прямых морфологических признаков апоптоза кардиомиоцитов в первые 60 мин реперфузии уже после 30 мин ишемии миокарда крыс.

Действие в зоне ишемии и реперфузии миокарда триггерных факторов апоптоза, таких как :

– постишемической оксигенации кардиомиоцитов (в период реперфузии рО 2возрастает в 9 – 26 раз в сравнении с периодом ишемии, см. табл. 4.1);

– избытка свободных радикалов в миокарде: при ишемии их количество более чем в 7 раз превышает фоновый уровень уже к 10 минуте коронароокклюзии, а при реперфузии – в 4 – 8 раз;

– накопления избыточного количества ионов кальция в ишемизированном и особенно реперфузионном миокарде.

Подавление реакций апоптоза в условиях ишемии/реперфузии миокарда с помощью веществ, тормозящих активность каспаз – цистеинзависимых аспартатспецифических протеиназ (например, с помощью средства под названием ZVAD – fmk).

В целом, приведенные факты свидетельствуют о том, что морфофункциональные изменения в сердце при его ишемии и на начальном этапе реперфузии в большой мере детерминированы изменениями на уровне генетического аппарата и/или механизмов реализации наследственной информации. Разработка методов избирательной индукции или подавления экспрессии определенных генов может расширить возможности, с одной стороны, «купирования» патологии, асдругой – потенцирования адаптивных процессов при ее развитии.