Коллектив авторов - Внутренние болезни. Том 2

Вместе с тем главные успехи были достигнуты в преодолении первичной и вторичной резистентности ММ к химиотерапии, а также в устранении рецидивов заболевания на талидомиде, бортозамиде, триоксиде мышьяка, тамоксифене, ИЛ-2, моноклональных лечебных антителах к гликопротеину полирезистентности Р-170, к главному ростовому фактору плазмоцитов – ИЛ-6 и к CD20-антигену (ритуксимаб или мабтера).

Талидомид (в Российской Федерации не зарегистрирован) был синтезирован в Германии в 1957 г. и на первых порах использовался как седативное и снотворное средство. Однако появившиеся позднее многочисленные уродства у новорожденных детей, матери которых имели плачевный опыт использования этого препарата, приостановили его продвижение на рынок. На сегодняшний день принято считать, что талидомид блокирует ангиогенез опухолей, вызывает подавление фактора некроза опухоли-á и корригирует интерлейкины. В итоге эффективность талидомида при рефрактерных формах ММ достигает 25 – 50 %. Начальная доза препарата – 200 мг/сут. Затем каждую неделю эта доза увеличивается на 100 мг и доводится до максимально переносимой дозы в 400 – 800 мг. Состояние больных начинает улучшаться уже через 4 нед. Однако отчетливый терапевтический эффект просматривается лишь после года непрерывной терапии. Еще более результативной (74 – 86 % положительных ответов) оказалась комбинированная терапия талидомидом с дексаметазоном, циклофосфамидом, этопозидом и некоторыми другими цитостатиками. Побочные эффекты действия препарата: сонливость, запоры и нейропатия.

Другой многообещающий препарат – бортезомиб (велкейд) отличается от талидомида способностью ингибировать активность протеасом – своеобразных энзиматических комплексов, ответственных за расщепление многих белков. Вызывая деградацию белков в клетке, велкейд нарушает их функционирование, блокирует ключевые факторы роста опухолевых клеток, оказывает влияние на их апоптоз и в конечном итоге восстанавливает чувствительность миеломных клеток к основным химиотерапевтическим препаратам (мелфалану, доксорубицину и др.). Клинические испытания показали, что 35 % рефрактерных к терапии и рецидивных больных дали положительные ответы на велкейд. У 10 % леченых пациентов была зарегистрирована полная или близкая к таковой ремиссия, у 17 % – частичная, ау8 % – минимальный ответ. Также у 24 % других пациентов была констатирована стабилизация опухолевого процесса. В целом же по группе медиана продолжительности ответа составила 12 мес., а медиана общей выживаемости – 16,4 мес.

Неплохие результаты лечения резистентных ММ получаются с помощью триоксида мышьяка ( trisenox ). Механизм его действия связывают с торможением деления опухолевых элементов, индукцией апоптоза и блокировкой ангиогенеза. Первые исследования были проведены у 14 больных с 3-й стадией ММ, опухолевые элементы которых имели прогностически неблагоприятные повреждения хромосомы 13-й пары. В результате положительный эффект был отмечен у трех пациентов, причем у двух в течение полугода сохранялась 25 – 50 %-ная редукция парапротеина. В другом исследовании, где триоксид мышьяка использовали в комбинации с аскорбиновой кислотой, объективный ответ был зарегистрирован у 48 % пациентов, а у 38 % была отмечена стабилизация заболевания (Anderson K. M. [et al.], 2001).

Поскольку у больных с ММ в патологический процесс часто вовлекаются Ras-онкогены, которые активируются фарнезилтрансферазой, блокада этого фермента Зарнестрой позволила добиться стабилизации процесса у 62 % больных с продвинутыми стадиями ММ (Santucci A. K. [et al.], 2003).

В заключение необходимо сказать два слова о возможности использования при лечении ММ принципов системной энзимотерапии (вобензим, вобэ-мугос Е, флогензим), которая позволяет корригировать в крови уровень таких биологически активных веществ, как ИЛ-6, растворимые рецепторы фактора некроза опухоли-á и другие, и в целом способствовать усилению эффекта противоопухолевой терапии.

Сопроводительная терапия ММ.Неотъемлемой частью лечения ММ является терапия поддержки. Она включает: а) инфузионно-дезинтоксикационную, гемокомпонентную и противорвотную терапию; б) использование препаратов для купирования оссалгического синдрома и нормализации фосфорно-кальциевого обмена; в) антибактериальную терапию; г) использование колониестимулирующих факторов. Антибактериальная терапия инфекционных осложнений проводится по общим правилам с подбором антибиотиков под контролем результатов посевов крови, мочи, мокроты и др. Предпочтение в лечении отдается цефалоспоринам III и IV поколения (фортум, максипим), карбапинемам (тиенам, меронем) и «защищенным» пенициллинам широкого спектра (тазоцин). По мере необходимости применяют ванкомицин и нетромицин. При этом антибактериальная терапия нередко сочетается с противогрибковой (низорал, дифлюкан, вифенд). Для профилактики рецидивирующих инфекций у иммунодефицитных больных используют пероральные фторхинолоны, макролиды (кларитромицин, азитромицин) и производные сульфаниламидов (септрин, бисептол). Оправданны также высокие лечебные дозы иммуноглобулина. С другой стороны, крайне нежелательно при ММ использовать такие нефротоксические препараты, как гентамицин, стрептомицин, канамицин и некоторые другие.

Лечение почечной недостаточности включает диету с ограничением количества белков до 0,5 – 1 г/кг/сут, обильное питье, ощелачивание, использование диуретиков, противоазотемических препаратов (гемодез, кофитол, леспенефрил), анаболиков и энтеросорбентов. Бессолевая диета не рекомендуется. В то же время показаны повторные сеансы плазмафереза, гемосорбции, а в тяжелых случаях – и гемодиализа. Если ХПН в течение 1 – 1,5 мес. купировать не удается, оправдан перевод таких больных на хронический гемодиализ, и даже на трансплантацию почки. Для лечения тяжелой анемии используют трансфузии эритроцитарной массы и эритропоэтин (рекормон).

Синдром повышенной вязкости, так же как кровоточивость, при высокой гиперпротеинемии и нормальном уровне тромбоцитов лечат плазмаферезом. Для ликвидации гиперкальциемии, помимо плановой цитостатической и гормональной терапии, используют гидратацию больных, форсированный диурез фуросемидом (20 – 40 мг 3 раза в день), внутривенное введение бифосфонатов и лечебную физкультуру.

Торможение остеолиза осуществляют путем: а) проведения противоопухолевой терапии; б) непосредственного воздействия на остеокласты (бифосфонаты);

в) нормализации нарушенного фосфорно-кальциевого обмена (кальцитонин, миакальцик).

На сегодняшний день самыми эффективными препаратами в плане уменьшения остеолиза являются бифосфонаты – аналоги пирофосфата, имеющего высокое сродство к фосфату кальция. Широко распространенными представителями группы бифосфонатов являются бонефос (клодронат), аредия (памидронат), зомета (золедронат) и бондронат (ибандронат). Главное фармакологическое действие всех бифосфонатов – ингибирование резорбции кости путем предохранения от растворения кристаллов гидроксиапатита и непосредственного снижения в пораженной кости числа и активности остеокластов. В ходе многочисленных исследований было установлено, что бифосфонаты: