Владимир Мартынов - СИБР (хирургическое лечение и профилактика)

Важнейшая роль нормальной микрофлоры заключается в способности нейтрализовать многие токсические субстраты и метаболиты (нитраты, ксенобиотики, гистамин, мутагенные стероиды) (Кучумова С. Ю., 2011). С одной стороны, микрофлора представляет собой массивный сорбент, выводящий из организма токсические продукты с кишечным содержимым, а с другой – утилизирует их в реакциях метаболизма для своих нужд.

Некоторые вещества, вырабатываемые бактериями, обладают антиоксидантными свойствами и способствуют снижению риска заболеваемости раком толстой кишки (Кучумова, С. Ю., 2011). Например, антиканцерогенный эффект бутирата проявляется в регуляции апоптоза – гибели клетки, который характеризуется активацией нелизосомных эндогенных эндонуклеаз, расщепляющих ядерную ДНК на маленькие фрагменты. Бутират снижает пролиферацию клеток эпителия толстой кишки, но повышает их дифференцировку (Бельмер С. В, 2005; Pryde S. E., 2002).

Предполагается, что одна из причин более высокой частоты опухолей толстой кишки по сравнению с тонкой – недостаток цитопротективных составляющих, большинство из которых всасывается в средних отделах ЖКТ (Кучумова, С. Ю., 2011). Среди них – витамин В 12и фолиевая кислота, которые определяют стабильность клеточных ДНК, в частности ДНК клеток эпителия толстой кишки. Даже незначительный дефицит этих витаминов, не вызывающий анемию или другие тяжелые последствия, приводит к значимым аберрациям в молекулах ДНК колоноцитов, способным стать основой канцерогенеза. Известно, что недостаточное поступление к колоноцитам витаминов В 6, В 12и фолиевой кислоты ассоциируется с повышенной частотой рака толстой кишки в популяции (Бельмер С. В., 2006). Дефицит витаминов приводит к нарушению процессов метилирования ДНК, мутациям и, как следствие, раку толстой кишки.

Кишечная микрофлора обеспечивает синтез многих жизненно необходимых веществ: синтез витаминов группы В (В 1, В 2, В 6, В 12), витаминов С, К, фолиевой, никотиновой кислот. Одна только кишечная палочка синтезирует около 10 витаминов (Кучумова С. Ю., 2011).

В результате микробного метаболизма в толстой кишке образуются молочная кислота, короткоцепочечные жирные кислоты, углекислый газ, водород, вода. Углекислый газ в большой степени преобразуется в ацетат, водород всасывается и выводится через легкие, а органические кислоты утилизируются макроорганизмом (Rambaud J. C., 2006). Так, произведенные местными кишечными бактериями, вносят 5–10 % необходимых калории людям, и имеют благоприятные воздействия и на местных и на системном уровнях (Mortensen P. B., 1996).

Такие продукты метаболизма молочнокислых бактерий и бактероидов, как молочная, уксусная, янтарная, муравьиная кислоты, обеспечивают поддержание показателя рН внутрикишечного содержимого на уровне 4.0, благодаря чему в ЖКТ тормозится рост и размножение патогенных и гнилостных микроорганизмов.

Кишечная микрофлора участвует в формировании как местного, так и общего иммунитета. Путем контакта с микроорганизмами через слизистую оболочку, постоянного проникновения небольшого количества бактерий, их антигенов и продуктов метаболизма в кровоток поддерживается необходимая напряженность иннатной и адаптивной иммунной системы (Карамов Э. В., 2008; Николаева Т. Н., 2004; Kelly D., 2005).

Барьерная функция слизистой оболочки ЖКТ, пути бактериальной адгезии.Между колониями микроорганизмов и кишечной стенкой имеется тесная взаимосвязь, что позволяет их объединять в единый микробно-тканевый комплекс, который образуют микроколонии бактерий и продуцируемые ими метаболиты, слизь, эпителиальные клетки слизистой оболочки и их гликокаликс, а также клетки стромы слизистой оболочки (фибробласты, лейкоциты, лимфоциты, нейроэндокринные клетки, клетки микроциркуляторного русла и др.) (Ардатская М. Д., 2011).

Все факторы, способствующие поддержанию постоянства состава кишечной микрофлоры, делятся на анатомические, функциональные, а также на факторы, которые ингибируют адгезию бактерий к эпителию (Gabrielli M., 2013; Hao W. L., 2004; Riordan S. M., 2001; Bures J., 2010; Плотникова Е. Ю., 2012; Мечетина Т. А., 2011; Ардатская М. Д. 2000, 2001, 2006, 2009; Белоусова Е. А., 2005, 2009; Логинов А. С., 2000; Парфенов А. И., 2007; Шептулин А. А., 2008; Toskes P. P., 1993).

Функцию биологического барьера обеспечивает микрофлора полости рта, которая препятствует размножению болезнетворных бактерий, попадающих в полость рта из внешней среды (Кучумова С. Ю., 2011). Секреция соляной кислоты – основополагающий защитный фактор против колонизации верхних отделов ЖКТ патогенными микробами (Плотникова Е. Ю., 2012; Кучумова С. Ю., 2011; Ардатская М. Д., 2011). Получены экспериментальные данные об антимикробных свойствах желчи и панкреатического секрета (Шульпекова Ю. О., 2003; Drouault S., 1999).

Эпителий, выстилающий кишку, выполняет роль механического барьера между содержимым кишечника и внутренней средой организма за счет наличия плотных контактов (zonula occludens) между эпителиоцитами, которые предотвращают проникновение мельчайших молекул из просвета кишки. Плотные контакты создаются путем точечного соединения мембран соседних клеток за счет трансмембранных белков клаудинов и окклюдинов, образующих решетку или сеть (Binder H. J., 1994; Furuse M., 1998; Tsukita S., 2001). По данным недавних исследований, при снижении экспрессии белков плотных контактов отмечается повышение проницаемости кишечной стенки (Isola L., 2009; Moreau M. C., 2001).

Микробные сообщества, связанные с поверхностью слизистой оболочки отличны от внутрипросветных, существующих в фекалиях (Eckburg P. B., 2005; Zoetendal E. G., 2002). Это различие в значительной степени определяется наличием слоя слизи (произведенной бокаловидными клетками), который покрывает кишечный эпителий и служит богатым источником энергии для множества колонизирующих кишечных микробов (Macfarlane S, 2003). Кроме того, слой слизи служит важным физическим барьером, который ограничивает прямой контакт между кишечными микробами и апикальными поверхностями энтероцитов (Johansson M. E., 2011).

Состав слизи и ее организационная структура изменяется вдоль ЖКТ (Juge N., 2012). В тонкой кишке слой слизи более тонкий, чем в толстой (Johansson M. E., 2011). Слизь толстой кишки организована в два слоя: тонкий внутренний слой (mucin), расположен интимно с эпителием, уплотнен и в значительной степени лишен микробной колонизации (Johansson M. E., 2008) Толстый внешний слой более свободно устроен, может эффективно использоваться бактериями и плотно колонизирован местной микробиоматерией (Johansson M. E., 2011).

Аналогично эпителиальной слизи, пристеночная микробиоматерия действует как дополнительный механический барьер, занимая рецепторы адгезии клеточных мембран (Juge N., 2012). Также, создавая анаэробные условия в просвете кишечника (Marteyn B., 2011), местная микробиоматерия снижает окислительный потенциал кислорода и замедляет темп роста и экспрессию генов ядовитости Enterobacteriaceae (Altier C., 2005). Однако, Enterobacteriaceae являются факультативными анаэробами и способны выживать в пределах кишечного тракта (Marteyn B., 2011). Тем не менее, такие бактерии как Shigella flexneri чувствительны к незначительным различиям концентрации O 2и только при особых условиях реализуют свою патогенность (Marteyn B., 2010).