Афина Актипис - Клетка-предатель. Откуда взялся рак и почему его так трудно вылечить

Снова представьте себя идущим по натянутому канату внутриутробного развития. В руках вы держите длинный шест, на каждом конце которого висит по ведру. Эти ведра чем-то наполнены — чем именно, вам неизвестно. Вы знаете лишь то, что, если ведро слева окажется тяжелее ведра справа, вас начнет клонить в котлован хаоса. Если же перевесит правое ведро, вас ждет падение в болото безвременья. Лишь идеальное равновесие позволит вам перебраться на другую сторону живым и здоровым (рис. 4.1).

Если бы вы могли опустошить эти ведра и внимательно изучить их содержимое, то увидели бы, что они наполнены генными продуктами — РНК и белками, которые выполняют различные функции в организме и клетках (напомню, что все гены оказывают на наш организм влияние, так как в них записана инструкция по созданию белков. Процесс образования преобразования этой информации из ДНК в белок называют экспрессией генов. Ведро слева наполнено факторами роста, выживания и другими белками, помогающими клеткам размножаться и перемещаться по организму — они могут способствовать развитию рака, нарушив баланс в пользу хаоса. Ведро справа наполнено белками, помогающими удерживать клетку под контролем, такими как белок p53 (записанный в гене TP53), про который я уже говорила в предыдущей главе. Генные продукты вроде белка p53 помогают подавлять рак, отслеживая признаки выхода клеток из-под контроля, с их последующим перевоспитанием или ликвидацией путем самоуничтожения, если они зашли слишком далеко. Баланс этих генных продуктов — ключевой фактор выживания и нормального развития организма, а также его защиты от рака в процессе жизни.

Рисунок 4.1. Для успешного развития необходимо найти баланс между чрезмерным контролем клеточного поведения (которое может привести к остановке развития) и переизбытком клеточной свободы (которая может привести к раку). Внутриутробное развитие можно сравнить с хождением по натянутому канату с длинным шестом в руках, на каждом конце которого висит по ведру с генными продуктами. Слишком строгий контроль клеточного поведения чреват падением в болото безвременья (справа), в то время как чрезмерная вседозволенность может обернуться падением в котлован ракового хаоса (слева).

Аналогия с канатоходцем, несущим ведра с генными продуктами, демонстрирует нам, что правильное развитие возможно лишь при соблюдении баланса между экспрессией генов, сдерживающих рак, и экспрессией генов, способствующих росту и миграции клеток. Кроме того, она помогает понять, какие компромиссы лежат в основе нашей восприимчивости к раку. Клеткам необходимо делиться и перемещаться по организму для его развития и жизнедеятельности. Проблема в том, что генные продукты, которые делают это возможным, также подвергают нас и риску развития рака (если, конечно, не уравновесить их эффективными системами его подавления). На деле генные продукты взаимодействуют друг с другом и с окружающими их клетками в рамках сложной сети с бесчисленным количеством контуров положительной и отрицательной обратной связи, которые помогают поддерживать все в равновесии. В данной же аналогии с канатоходцем упор делается на компромиссы в вопросах восприимчивости к раку и его подавлению, на которые приходится идти организму, чтобы продемонстрировать, как само наше развитие влияет на риск формирования рака.

По мере развития организма до взрослого состояния из зиготы гены биологических отца и матери ведут тихую войну между собой внутри каждой клетки вашего тела. Гены, унаследованные от матери, вырабатывают факторы, помогающие контролировать рост, наполняя ими ведро справа и склоняя равновесие в сторону контроля клеточного поведения. Гены, унаследованные от отца, вырабатывают факторы, стимулирующие рост, наполняя ими ведро слева и склоняя равновесие в сторону хаоса.

С какой стати генам, унаследованным от отца и матери, работать против друг друга? И как вообще такое возможно?

Внутри клеток вашего тела расположены по две копии каждой из 23 хромосом — по одной копии от каждого биологического родителя.

Удивительно, но многие из этих генов словно помнят, достались они вам от отца или матери: у них может наблюдаться материнский или отцовский импринтинг. Импринтинг происходит в результате эпигенетических процессов — появления или исчезновения химических модификаций участка ДНК, в котором записан ген, или белков которые связаны с этим участком ДНК. Эти процессы делают более или менее вероятной его экспрессию. Таким образом, экспрессия генов (то есть будут ли они производить белки) может зависеть от того, достались ли они вам от отца или матери. В процессе развития гены хромосом, перешедших от матери, производят белки, контролирующие рост, а гены отцовских хромосом вырабатывают белки, которые рост стимулируют, — и все это регулируется посредством импринтинга родительских хромосом.

Мало того что развивающемуся организму приходится постоянно поддерживать баланс в производстве факторов, которые стимулируют рост и ограничивают его, так еще и отцовские и материнские гены вырабатывают факторы, способные в любой момент пошатнуть равновесие, погрузив развивающийся организм в котлован ракового хаоса или стоячее болото недоразвитости. По мере того как эмбрион проходит по нашему натянутому канату, поддерживать равновесие ему могут помешать материнские или отцовские гены.

Но с какой стати родительским генам вести себя по-разному? Разве они не должны действовать сообща, чтобы оставить максимально здоровое потомство? Из-за чего вообще генные продукты от отца и матери ведут эту войну?

Чтобы понять это, нам следует обратиться к одной базовой эволюционной концепции — теории родительского вклада. С генетической точки зрения ваши биологические отец и мать — совершенно разные существа. Это означает, что их эволюционные интересы не могут полностью совпадать. Этот конфликт матерей и отцов связан с тем фактом, что люди не являются (с эволюционной точки зрения) моногамным видом. У абсолютно моногамного вида интересы матерей и отцов полностью совпадали бы, так как у них не было бы других потенциальных партнеров, с которыми они могли бы оставить потомство. Между тем у людей существуют различные модели спаривания и брака, включая одновременное наличие нескольких партнеров (полигиния и полиандрия), последовательную смену партнеров (последовательная моногамия, распространенная в современном западном обществе), а в некоторых случаях и пожизненную моногамию. Таким образом, на протяжении нашей эволюционной истории у родителей часто имелись дети от других партнеров, либо они могли родиться в будущем. Эти разнообразные системы спаривания оказали большое влияние на нашу биологию, начиная от физиологии беременности и заканчивая восприимчивостью к раку. Давайте подробнее рассмотрим, как именно наша эволюционная история — история плацентарных, не полностью моногамных млекопитающих привела к конфликту экспрессии генов в процессе внутриутробного развития, который отражается на восприимчивости к раку.