Афина Актипис - Клетка-предатель. Откуда взялся рак и почему его так трудно вылечить

После своего рождения вы встаете на другой натянутый канат, на котором придется удерживать равновесие до достижения репродуктивного возраста. Природа риска чрезмерного контроля клеточного поведения при этом меняется. В утробе избыточный контроль над поведением клеток может привести к остановке или задержке развития, после рождения он чреват повышенной уязвимостью перед инфекциями, бесплодием или ускоренным старением. Таким образом, пока вы идете по натянутому канату жизни, организму приходится продолжать поддерживать баланс между клеточным контролем и клеточной свободой, одновременно сдерживая рак и предоставляя клеткам возможность делать все необходимое для передачи генов следующему поколению. В некоторых случаях чрезмерное подавление рака может негативно отразиться на характеристиках, повышающих нашу приспособленность.

Процесс роста и развития по своей сути связан с повышенным риском рака. Но если так, разве нашему организму не стоит расти как можно более медленно? Однако большой размер связан со многими преимуществами.

С эволюционной точки зрения одним из главных преимуществ крупных организмов является способность к размножению. Но для достижения половой зрелости требуется рост, чреватый рисками. Для быстрого роста приходится закрывать глаза на многие повреждения ДНК, которые обычно подлежат исправлению. И это повышает риск развития рака.

Процесс восстановления ДНК требует времени, в результате чего неизбежно приходится идти на компромисс между ее восстановлением и быстрым делением клеток. Гены-супрессоры опухолей, такие как TP53 и BRCA, кодируют белки, которые помогают контролировать клеточный цикл, заставляя клетки исправлять все повреждения ДНК перед своим делением. Такое замедление клеточного цикла (а вместе с ним и скорости роста организма) является одним из механизмов защиты растущего организма от рака, реализуемых генами-супрессорами опухоли. При отсутствии надлежащего контроля пролиферации, роста и восстановления ДНК клеток полученные повреждения ДНК могут остаться неисправленными, что влечет за собой распространение клеточных мутаций. Конечно, могут уйти десятилетия, прежде чем популяции клеток со связанными с раком мутациями разрастутся и приведут к онкологическим заболеваниям, но все же эти мутации на ранних стадиях развития организма могут дать о себе знать в любой момент на протяжении жизни.

После того как развитие заканчивается и мы достигаем своего зрелого размера, наши ткани переходят в режим поддержки.

Они больше не обеспечивают организму рост, а лишь поддерживают его в текущем состоянии. Как результат, часть рисков, связанных с быстрым ростом, исчезает. Между тем, не все связанные с пролиферацией риски сходят на нет — для поддержания тканей требуется непрерывное размножение клеток, так как они постоянно умирают и нуждаются в замене, не говоря уже о необходимости пролиферации для заживления ран. Эта постоянная «текучка» продолжает увеличивать риск развития рака даже после того, как мы достигнем зрелого размера.

На протяжении всей нашей жизни клетки постоянно делятся, заменяя умерших собратьев. Одни органы и ткани, такие как кожа и слизистая желудка, обновляются быстро, а другие, такие как сердце и нейроны, по завершении развития особо не изменяются — если их клетки размножаются вообще. Большинство же тканей тела непрерывно заменяют умирающие клетки на новые. Эта способность к самообновлению не дает нам слишком быстро стареть и позволяет заживлять повреждения.

Этим мы обязаны главным образом стволовым клеткам. Клеточные биологи называют их недифференцированными клетками — это значит, что они более или менее универсальны. Они несут в себе тот же геном, что и все остальные клетки нашего организма. Отличает же их набор экспрессирующихся генов: стволовые клетки находятся в так называемом плюрипотентном состоянии, то есть они могут стать клетками любого из большого количества разных типов. Стволовые клетки могут либо продолжить делиться, образуя себе подобные, либо дифференцироваться в специализированные клетки отдельных органов. Стволовые клетки есть во всех тканях нашего организма, и они обновляют и исцеляют организм, поддерживая здоровье и относительную молодость. Стволовые клетки необходимы, потому что позволяют тканям регенерировать и замедляют старение.

ВМЕСТЕ С ТЕМ НАЛИЧИЕ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК ТАКЖЕ ДЕЛАЕТ НАС БОЛЕЕ УЯЗВИМЫМИ ПЕРЕД РАКОМ, ПОСКОЛЬКУ ОНИ МОГУТ ДЕЛИТЬСЯ БОЛЬШЕЕ КОЛИЧЕСТВО РАЗ, ЧЕМ ОБЫЧНЫЕ.

Один из примеров того, как эти стволовые клетки могут способствовать риску развития рака, — повышенный риск рака молочной железы у женщин, у которых первая беременность происходит в более позднем возрасте. В ходе первой беременности стволовые клетки молочной железы дифференцируются в ответ на выделяющиеся гормоны, создавая разветвленную сеть протоков и долек, где вырабатывается грудное молоко (сеть остается на месте для будущих беременностей). До первой беременности эти клетки остаются в своем недифференцированном состоянии, ожидая гормональных сигналов, которые направят их на необходимый путь дифференцировки. Чем раньше у женщины наступит первая беременность, тем меньше она проживет с недифференцированными стволовыми клетками молочной железы. Дифференцировка стволовых клеток молочной железы — одна из причин (наряду с изменениями гормональной чувствительности этих клеток), по которой риск гормон-рецептор положительного рака [9] Клетки таких опухолей экспрессируют рецепторы эстрогена и (или) прогестерона. Их рост зависит от этих гормонов. молочной железы существенно ниже у женщин, впервые забеременевших в более молодом возрасте.

После того как бывшая стволовая клетка начинает дифференцироваться, она может осуществить лишь ограниченное количество делений, и по исчерпании этого лимита должна прекратить делиться. Это ограничение количества делений клетки является важнейшим механизмом подавления рака.

Одним из механизмов реализации этого ограничения количества клеточных делений является укорачивание теломер — участков ДНК на концах хромосом, выступающих в роли своеобразных защитных колпачков — с каждым делением клетки. Помимо защиты теломеры, также ведут счет делениям клетки. С каждым ее делением они становятся все короче, когда оказываются слишком короткими, клетка больше не может делиться — такое состояние специалисты по биологии рака называют репликативным старением. Между тем теломеры могут и удлиняться за счет производства клеткой теломеразы — фермента, удлиняющего последовательность нуклеотидов на концах хромосомы, — в результате чего клетка может делиться больше положенного ей числа раз. Укорачивание теломер — это механизм, который помогает защищать нас от рака, ограничивая возможное количество делений клетки. Как правило, производство теломеразы в нормальных клетках находится под строгим контролем — раковые же клетки, что неудивительно, в результате своей эволюции могут научиться обходить это ограничение, превысив оптимальное для нашего организма количество допустимых делений.