Афина Актипис - Клетка-предатель. Откуда взялся рак и почему его так трудно вылечить

В штате Юта все случаи диагностики рака молочной железы вносятся в онкологический реестр, где к ним могут быть привязаны и другие данные, включая семейный анамнез (эту базу данных разрешается использовать только для исследований, а конфиденциальность тщательно охраняется). Семейный анамнез зачастую включает в себя информацию о рождении матери, бабушек и даже прабабушек пациентки. Эти сведения позволяют ученым проверить, связана ли предрасположенность к раку молочной железы с фертильностью предков женщины. Причем эта база содержит семейный и медицинский анамнез пациентов, живших еще до распространения методов гормональной контрацепции, что представляет огромную ценность для ученых, изучающих потенциальный компромисс между генами предрасположенности к раку и репродуктивной функцией (так как в популяции, где распространена контрацепция, общий уровень рождаемости ниже, и обнаружить закономерность становится сложнее).

Этот потрясающий источник информации позволил ученым изучить связь между генетической предрасположенностью к раку среди женщин и количеством рожденных ими детей. В ходе одного из исследований ученые обнаружили, что у женщин с мутациями генов BRCA чаще диагностировали рак, чем у тех, у кого этих мутаций не было, и уровень смертности у них также был выше. Самым же интересным было то, что, согласно Базе данных популяции штата Юта, у предков женщин с BRCA-мутациями, живших до распространения методов контрацепции, рождалось больше детей — в среднем на 1,9, — чем у предков женщин без этих мутаций (женщины из контрольной группы, рожденные до 1930 года, оставляли в среднем 4,19 потомка, в то время как у носителей было в среднем 6,22 потомка). Эта закономерность указывает на то, что мутации BRCA являются связующим звеном между повышенной фертильностью и предрасположенностью к раку — по крайней мере, в данной популяции.

В ходе другого исследования — на этот раз с использованием информации, собранной в базе данных о более чем 100 тысяч жителей центральной Франции — была обнаружена похожая связь. У женщин с BRCA-мутациями в этой выборке рождалось больше детей (в среднем на 1,8 по сравнению с контрольной группой), они реже оказывались бездетными, и у них реже случались выкидыши. Любопытно, что мужчины с такими мутациями также оставляли после себя больше потомков.

Между тем данная связь, судя по всему, характерна не для всех популяций. Так, исследование женщин из США и Канады не выявило значительной корреляции между уровнем рождаемости и BRCA-мутациями. Эта выборка состояла из относительно молодых людей и включала женщин, использующих контрацептивы, что могло помешать нахождению закономерности, если она все-таки имела место.

В ходе другого исследования также не было обнаружено никаких свидетельств повышенной фертильности у женщин с BRCA-мутациями, хотя ученые и выявили, что девочек у них рождалось больше (почти 60 % из всех детей), чем у женщин без этих мутаций (относительное количество девочек среди детей едва превышало 50 %). Эти противоречивые результаты могут быть связаны с тем фактом, что связь между фертильностью и генами BRCA наблюдается не во всех популяциях с BRCA-мутациями. Кроме того, существует много разных BRCA-мутаций, и вполне возможно, что лишь некоторые их них в некоторых популяциях участвуют в эволюционном компромиссе с репродуктивной функцией. Кроме того, вполне вероятно, что некоторые BRCA-мутации увеличивают репродуктивную функцию мужчин, — и ни в одном из исследований, которые не смогли обнаружить закономерность у женщин, не проверялась связь между мутациями генов BRCA и количеством детей у мужчин. Очевидно, что этот вопрос требует дальнейших активных исследований, чтобы на него можно было дать более уверенный ответ.

Во многих популяциях риск рака молочной железы и яичников связан с мутациями генов BRCA, однако эти изменения не одинаковы. У некоторых этнических групп — таких как евреи-ашкенази — имеются общие мутации в генах BRCA, которые указывают на наличие общего предка. Подобные специфичные для популяции гены предрасположенности зачастую становятся следствием так называемого эффекта основателя, когда в результате какого-нибудь события — будь то миграции, эпидемии или сокращения популяции в результате антропогенного воздействия (войны или геноцида) — появляется популяция основателей меньшего размера, которая на протяжении нескольких поколений расширяется до гораздо более крупной. Поскольку у многих организмов в данной популяции имеется общий предок, который жил относительно недавно, у них чаще встречаются общие гены, включая ответственные за восприимчивость к раку (а также, вероятно, за репродуктивную функцию). Специфические BRCA-мутации, получившие распространение в результате эффекта основателя, были обнаружены во многих человеческих популяциях: помимо евреев-ашкенази, такие популяции были найдены в Норвегии, Швеции, Италии и Японии. В каждой из них имеются специфические изменения генов BRCA, которые передаются из поколения в поколение через зародышевую линию (то есть сперматозоиды и/или яйцеклетку). Многие из этих мутаций связаны с повышенным риском рака молочной железы и яичников — хотя этот риск и варьируется в зависимости от конкретной мутации и конкретной популяции.

Существует много причин, по которым различные мутации могут быть связаны с раком в различных популяциях. Как мы уже видели, одного только наличия их недостаточно для развития рака — должен быть нарушен баланс генетических продуктов, регулирующих поведение клетки. Этот баланс подвержен влиянию внешних факторов, регулирующих экспрессию конкретного гена, а также экспрессии других генов. Другими словами, в разных популяциях наши метафорические ведра, регулирующие баланс между ростом и ограничением, заполняются разными генными продуктами. Человеку из одной популяции — скажем, английской женщине — BRCA-мутации может оказаться достаточно, чтобы сдвинуть баланс в сторону сильно повышенной предрасположенности к раку, в то время как для представителя другой популяции, например норвежской женщины, такая мутация может не оказать столь сильного влияния на восприимчивость к раку.

НЕ ВСЕ МУТАЦИИ «ГЕНОВ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К РАКУ» ВРОДЕ ГЕНОВ BRCA, ОДИНАКОВО ВРЕДНЫ — НЕКОТОРЫЕ НЕСУТ В СЕБЕ ЛИШЬ МИНИМАЛЬНЫЙ ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЙ РИСК РАЗВИТИЯ БОЛЕЗНИ, А ТО И ВОВСЕ НИКАК НА НЕГО НЕ ВЛИЯЮТ.

Рак — это древняя болезнь, однако некоторые его характеристики появились в ходе эволюции позже других.

Некоторые аспекты этой наследуемой предрасположенности к раку являются частью нашего эволюционного многоклеточного наследия, в то время как другие появились относительно недавно. Например, гены, отвечающие за инвазивный характер плаценты, о которых пойдет речь в следующей главе, вероятно, вносят свой вклад в развитие рака, а появились они в ходе эволюции вместе с плацентарными млекопитающими. Мы все несем в себе эти древние наследуемые риски развития рака, будучи одновременно как многоклеточными существами, так и плацентарными млекопитающими.