Афина Актипис - Клетка-предатель. Откуда взялся рак и почему его так трудно вылечить

С учетом того, какую роль теломераза играет как в обновлении тканей, так и подавлении рака, неудивительно, что она является и ключевым связующим звеном между старением и раком. Исследования на мышах показали, что у особей, вырабатывающих чрезмерное количество теломеразы, повышена восприимчивость к раку, однако если они не умирают от него, то живут дольше среднего, а мыши с дефицитом теломеразы стареют быстрее, но риск развития рака у них меньше. Аналогично, при укорачивании теломер у подверженных раку мышей уменьшался риск развития рака. По сути, теломеры считают деления клетки и могут положить им конец раз и навсегда, что значительно способствует снижению риска развития рака. Подобное ограничение количества делений клеток (когда нас на натянутом канате начинает клонить вправо) может усложнить задачу обновления тканей.

Ген-супрессор опухолей TP53 также играет важную роль в компромиссе между риском развития рака и старением. В предыдущей главе мы уже видели, что этому гену приходится «решать», угрожает ли та или иная клетка организму развитием рака, и это решение связано с компромиссом между двумя возможными ошибками: пропуском (когда проблемная клетка выживает) и ложным срабатыванием (когда погибает здоровая клетка). Это, конечно, упрощенное объяснение, однако оно помогает понять суть проблемы. Убийство здоровых клеток истощает их запас, тем самым затрудняя обновление тканей.

Эксперименты на мышах с повышенной активностью гена TP53 помогают понять, как именно этот механизм работает. При постоянной экспрессии гена TP53 (то есть когда ген все время «включен» и вырабатывает белок p53) риск развития рака у мышей снижается, однако они быстрее стареют. Любопытно, что у мышей с искусственно добавленной второй копией гена TP53, экспрессия которой регулировалась нормальным образом (этот ген включался только при необходимости). Такие мыши все так же были менее подвержены риску развития рака, однако при этом уже не старели так быстро. Вновь возвращаясь к нашей аналогии с канатом: белок р53 помогает не дать организму свалиться в котлован хаоса (рак), однако подвергает его дополнительному риску падения в болото чрезмерного контроля (преждевременное старение).

Этот эксперимент с мышами, у которых нормально регулируется работа гена TP53, изящно показывает, насколько важно налаживать экспрессию p53 для поддержания необходимого баланса. Подавление рака — изменчивый процесс, требующий постоянных корректировок и обработки информации генетическими сетями клеток организма, а данный эксперимент указывает на возможность избежать по крайней мере некоторых компромиссов между раком и старением посредством правильной регуляции этих механизмов подавления рака. Чтобы сдерживать рак, избегая некоторых негативных последствий этого процесса, таких как преждевременное старение, необходим чуткий контроль и принятие решений со стороны генетических сетей, следящих за поведением клеток.

Для заживления раны, например пореза, у клеток вокруг него должна быть возможность делиться, чтобы они могли создать новые клетки, которые бы закрыли рану и восстановили поврежденную ткань. У них также должна быть возможность перемещаться, создавая группы подвижных клеток, которые бы могли соединиться и закрыть рану. Эти же самые функции позволяют раковым клеткам стремительно делиться, захватывая наше тело. Способность к быстрому заживлению ран дает организму огромное преимущество. Она не только позволяет нам быстрее вернуться к нормальной жизнедеятельности, но и снижает вероятность инфицирования раны.

Таким образом, эволюция снабдила нас способностью быстро затягивать раны, однако за все приходиться платить: для этого наши клетки включают режим размножения и передвижения, как только получают от организма сигналы о необходимости заживления. Раковые клетки могут подделывать эти сигналы (например, выделяя факторы, которые провоцируют воспаление), обходя ограничения и проверки, регулирующие поведение клеток в многоклеточном сообществе. На самом деле рак иногда даже называют раной, которая никак не заживет. Некоторые виды рака используют наши системы передачи сигналов, необходимые для заживления ран, поддерживая ткани в состоянии непрекращающегося воспаления.

В ходе эволюции человеческий организм научился динамически регулировать баланс между клеточной свободой и контролем клеточного поведения в зависимости от поставленных перед ним задач. При наличии ран, требующих заживления, этот баланс слегка смещается в сторону клеточной свободы. В аналогии с натянутым канатом генные продукты, выделяемые в процессе затягивания раны, заполняют ведро, висящее на левом конце шеста в наших руках. Этот наклон между тем носит лишь временный характер — он прекратится после того, как рана полностью заживет. Иногда раковые клетки в результате своей эволюции внутри организма приобретают способность вырабатывать факторы, которые искусственно склоняют равновесие в левую сторону, делая организм более терпимым к плохому поведению клеток. Только если в процессе заживления раны это состояние является временным — то в случае с раком оно перманентно и ничто не мешает клеткам и дальше активно делиться. По сути, раковые клетки учатся вырабатывать факторы, которые имитируют среду, возникающую в процессе заживления раны.

Борьба с инфекцией с помощью соматической эволюции

Кожа является неотъемлемой частью нашей иммунной системы. Если она повреждена, мы оказываемся гораздо уязвимее перед заражением бактериями, вирусами и другими патогенами, пытающимися захватить наш организм в собственных эволюционных интересах. Система врожденного иммунитета играет важнейшую роль в процессе заживления раны — она первой реагирует на угрозу заражения. Воспаление — ее основной инструмент в защите организма, а рак способен использовать такую воспалительную реакцию в своих интересах.

Между тем у нас имеется и более продвинутая иммунная система, которую организм использует для запоминания инфекций, с которыми столкнулся в прошлом, чтобы быстрее реагировать на них в будущем. Речь идет об адаптивной иммунной системе (приобретенный иммунитет).

Адаптивная иммунная система — пожалуй, лучшее оружие в гонке вооружений с патогенами, которые пытаются всячески обойти иммунный ответ нашего организма. В основе ее работы лежит создание слегка отличающихся генетических вариантов иммунных клеток, способных идентифицировать новые для организма патогены. Когда одна из этих иммунных клеток обнаруживает патоген, адаптивная иммунная система создает новые копии клеток этого типа, позволяя им активно делиться. Как результат, популяция иммунных клеток подстраивается под конкретную угрозу, с которой сталкивается организм. Вся прелесть иммунной системы в том, что она, по сути, организует изменение своих клеток для борьбы с патогенами, которые сами тоже эволюционируют. Без этого мы бы сильно отставали в эволюционной гонке вооружений с патогенами. Поддерживая развитие иммунных клеток, адаптивная иммунная система своевременно реагирует на быстро изменяющиеся патогены.