Афина Актипис - Клетка-предатель. Откуда взялся рак и почему его так трудно вылечить

Гены, которые принято связывать с наследуемым риском рака, такие как мутировавшие гены BRCA, не являются общими для всех. На самом деле существующие между людьми различия и позволяют нам понять, какой именно вклад такие гены вносят в риск развития рака. Многие из этих генов наследуемого риска, различающиеся у людей, появились совсем недавно — как правило, в популяциях, которые были подвержены эффекту «бутылочного горлышка», где они могли дать эволюционное преимущество в виде повышенной репродуктивной функции. Есть и другие гены наследуемого риска, которые явно губительны и вредны с эволюционной точки зрения, а их существование связано с тем, что они появились относительно недавно и для их исключения из популяции в результате естественного отбора просто прошло недостаточно времени.

Инвазия клеток трофобласта

BRCA — не единственное семейство генов, связывающих рак и репродуктивную функцию. Так, ген KISS1 отвечает за производство белка кисспептина, который помогает контролировать инвазивность плаценты, а также играет роль в половом созревании. Одной из функций кисспептина является подавление инвазии клеток трофобласта в слизистую оболочку матки и подавление ангиогенеза (формирования системы кровоснабжения, обеспечивающей растущий плод питательными ресурсами). Между тем ген KISS1 участвует и в подавлении рака: он снижает рост метастазов при раке молочной железы и меланоме. Этому не стоит удивляться: процессы образования метастазов и инвазии плаценты имеют схожие механизмы.

ДЛЯ УСПЕШНОЙ ИМПЛАНТАЦИИ ЭМБРИОНА С ПОСЛЕДУЮЩИМ ВЫКАЧИВАНИЕМ РЕСУРСОВ ИЗ МАТЕРИ ЕМУ НЕОБХОДИМО ПРОНИКНУТЬ В СЛИЗИСТУЮ МАТКИ. ЧЕМ ЛЕГЧЕ ТРОФОБЛАСТАМ (КЛЕТКАМ, КОТОРЫЕ ОБРАЗУЮТ ЗНАЧИТЕЛЬНУЮ ЧАСТЬ ПЛАЦЕНТЫ) ПРОНИКНУТЬ В СТЕНКИ МАТКИ, ТЕМ ВЫШЕ ВЕРОЯТНОСТЬ НАСТУПЛЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ.

Низкий уровень сопротивляемости такой клеточной инвазии повышает фертильность женщины, однако одновременно с этим и увеличивает риск развития метастазов.

Аналогичные компромиссы между повышенным риском развития рака и высокой репродуктивной функцией могут существовать и у мужчин. Так, высокий уровень тестостерона связан с повышенным риском рака простаты, одновременно с этим способствуя более активной половой жизни мужчины.

Все это указывает на то, что с эволюционной точки зрения оптимальный уровень противораковой защиты может быть не таким высоким, как вы могли подумать. Если чрезмерная защита от рака отрицательно влияет на выживание и размножение, то эволюция отдает предпочтение ее более низкому уровню. Мы с коллегами, заинтересовавшись данными компромиссами между репродуктивной функцией и риском развития рака, построили компьютерную модель, которая показала, как отличаются оптимальные уровни противораковой защиты в различных репродуктивных условиях. Нам хотелось понять, не ослабнет ли противораковая защита организма в условиях повышенной репродуктивной конкуренции, когда оставить потомство удается только самым успешным индивидам.

В результате при повышенном уровне репродуктивной конкуренции оптимальный уровень противораковой защиты оказался довольно низким. В ситуации, когда «победителю достается все» — то есть размножается только самый успешный индивид, — модель предсказала экстремальное снижение уровня противораковой защиты организма в результате эволюции. Противораковая защита оправдывала себя лишь в сценариях с низким уровнем смертности по внешним причинам (не связанным с болезнью организма), а также низким влиянием каких-либо конкурентных преимуществ на репродуктивный успех (в противоположность сценарию «победителю достается все», то есть размножаются все, кто может).

Многие черты появились в ходе эволюции вследствие того, что они напрямую повышают вероятность размножения, либо потому, что попросту являются предпочтительными для противоположного пола. Данный механизм называют половым отбором, и такие черты включают крупный размер и различные украшения, например рога. Половой отбор зачастую благоволит чертам, которые порой требуют высокого уровня пролиферации для создания определенных вторичных половых признаков и привлекательных для противоположного пола украшений. Эта потребность в быстрой клеточной пролиферации может привести к повышенной восприимчивости к раку (например, раку оленьих рогов, который я рассмотрю в следующей главе). Такие черты, как быстрая пролиферация клеток, безалаберное восстановление ДНК, а также более благоприятные условия для зачатия и/или имплантации эмбриона, могут обеспечить организму репродуктивное преимущество, за которое, однако, придется расплачиваться повышенным риском рака.

Эта связь между репродуктивной конкуренцией и раком может проявляться через такие механизмы, как ген KISS1. Любопытно, что этот ген участвует и во многих других процессах, связанных с репродуктивной функцией, включая производство лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, играющих важнейшую роль в женском репродуктивном цикле.

Эти наблюдения демонстрируют нам, что порой за крупный размер, фертильность и привлекательность организмам приходится расплачиваться повышенной предрасположенностью к раку. Разумеется, это не означает, что повышенный риск рака делает индивидов более привлекательными для противоположного пола и повышает их фертильность — речь идет лишь о том, что ради приобретения этих признаков организму порой приходится жертвовать дополнительной восприимчивостью к болезни.

Имплантация плаценты в стенку матки — один из примеров важнейшей функции, для реализации которой требуется толерантность к инвазивному поведению, характерному для раковых клеток. Как мы уже видели, многие потенциально повышающие приспособленность организма функции и виды клеточной деятельности вроде механизма заживления ран могут быть связаны и с другими характерными для рака явлениями, такими как быстрая пролиферация, миграция клеток и образования новых кровеносных сосудов. Часть рисков развития рака стала следствием компромисса для приобретения признаков, которые позволили нам нормально развиваться, выживать и размножаться.

РАК — ЭТО ТА ЦЕНА, КОТОРУЮ НАМ ПРИШЛОСЬ ЗАПЛАТИТЬ В РЕЗУЛЬТАТЕ ЭВОЛЮЦИИ РАДИ ТОГО, ЧТОБЫ БЫТЬ БОЛЕЕ КРУПНЫМИ, ЗДОРОВЫМИ И ФЕРТИЛЬНЫМИ.

Эти компромиссы между подавлением рака и чертами, повышающими приспособленность организма, проявляются на протяжении всей жизни. Наш организм до определенной степени терпимо относится к клеткам, ведущим себя как раковые, чтобы реализовать все необходимые ему функции. Таким образом, с возрастом в организме накапливаются предраковые образования. Как мы уже видели, появления пары мутаций недостаточно, чтобы клетка тут же стала раковой. Такие клетки могут продолжить вести себя нормально, как здоровые, выполняющие свою работу во благо всего организма.