Афина Актипис - Клетка-предатель. Откуда взялся рак и почему его так трудно вылечить

Адаптивная иммунная система сродни небольшому бастиону клеточной свободы внутри организма, где в остальном процветает жесткий контроль. Она склоняет равновесие в сторону клеточной пролиферации и быстрого роста популяции клеток, специализирующихся на угрозах от патогенов. Иммунной системе приходится соблюдать баланс между чрезмерным клеточным контролем, повышающим риск нашей смерти от инфекционных заболеваний, так как организм оказывается не в состоянии должным образом реагировать на возникающие угрозы, и чрезмерной клеточной свободой, способной увеличить риск развития рака иммунной системы, например лейкоза.

Лейкозами [10] Одна из самых распространенных разновидностей рака у детей, однако в большинстве случаев лейкоз диагностируют у взрослых старше 65 лет. — Прим. автора. болеют поразительно большое количество детей в возрасте до 15 лет. Многие из них теперь успешно лечатся (что может быть связано с генетической однородностью раковых клеток, благодаря которой у них не так быстро вырабатывается устойчивость к применяемому типу лечения, как у менее генетически однородных видов рака — я еще вернусь к этой теме позже). Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) — самая распространенная разновидность лейкоза у детей — может возникать на очень ранних этапах развития при чрезмерной пролиферации недифференцированных иммунных клеток — так называемых клеток-предшественников.

ХОТЯ РАЗВИТИЕ БОЛЕЗНИ ЗАЧАСТУЮ И НАЧИНАЕТСЯ ЕЩЕ В ПРОЦЕССЕ ВНУТРИУТРОБНОГО ФОРМИРОВАНИЯ, ОНО МОЖЕТ БЫТЬ СПРОВОЦИРОВАНО В РЕЗУЛЬТАТЕ ВОЗДЕЙСТВИЯ РАЗЛИЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ УЖЕ ПОСЛЕ РОЖДЕНИЯ.

Как мы уже видели, причиной лейкоза зачастую становится транслокация — соединения двух участков генов, которые не должны располагаться рядом. Известно, что эти виды лейкоза развиваются внутриутробно: ученые, изучающие больных лейкозом детей, начали анализировать образцы крови, взятые у детей при рождении в рамках неонатального скрининга — так называемого пяточного теста (раньше использовался для скрининга различных генетических заболеваний, таких как фенилкетонурия). Аномальные транслокации уже присутствовали в крови новорожденных, которым позже диагностировали лейкоз.

Любопытно, что примерно у 1 % всех новорожденных имеются предлейкозные клоны с этими транслокациями, однако лишь у немногих из них развивается ОЛЛ. Этот факт говорит о том, что развитие ОЛЛ связано не только с генетическими транслокациями — в деле замешаны и другие факторы.

Одним из них является отсутствие контактов с патогенами на первых годах жизни. Если ребенок первые год-два не сталкивался с инфекциями (например, не посещал ясли), то последующее воздействие высокозаразной инфекции будет связано с повышенным риском развития ОЛЛ.

Мел Гривз, эволюционный биолог в области рака, специализирующийся на детском лейкозе, исследовал несколько случаев «вспышек» ОЛЛ — он отследил их историю до предполагаемых инфекционных заражений, случившихся незадолго до диагностики болезни. Так, Гривз изучил необычную вспышку в Милане. В течение четырех недель семерым местным детям в возрасте от 2 до 11 лет диагностировали ОЛЛ. Он выяснил, что этому предшествовала эпидемия свиного гриппа, который был обнаружен у каждого из заболевших. Он также определил, что лейкоз чаще диагностировали у детей, которые не посещали ясли и были единственными в своей семье, — то есть они реже сталкивались с патогенами в первые годы жизни (по сравнению с детьми, которые с раннего детства регулярно проводили время со сверстниками), в результате чего их иммунная система была менее развитой. Когда же они все-таки столкнулись с инфекционным патогеном — вирусом свиного гриппа — она дала сбой, что, возможно, и привело к развитию лейкоза.

Скорее всего, такая предрасположенность к лейкозу объясняется эволюционным преимуществом адаптивной иммунной системы. Она приносит нам такую огромную пользу — обеспечивает защиту от инфекций, — что перевешивает связанные с этим дополнительные риски развития рака.

Мы уже выяснили, как восприимчивость к раку связана с ростом, поддержанием тканей, заживлением ран и защитой от инфекций. Подавление рака связано также со святым граалем эволюционной жизнеспособности: репродуктивной функцией. Контроль клеточной пролиферации и восстановление ДНК помогают с подавлением рака, однако иногда это может негативно влиять на фертильность. Исследование женщин с мутациями генов BRCA, участвующего в восстановлении ДНК, знакомит нас с одним из примеров компромисса между репродуктивной функцией и подавлением рака.

BRCA1 и BRCA2 — это два разных (и не связанных между собой) гена подавления опухолей. Оба они вырабатывают белки, участвующие в восстановлении ДНК, и играют роль в формировании ооцитов (клеток яичников) в эмбриональном развитии. Иногда люди рождаются с мутациями зародышевых линий (то ест врожденными мутациями, которые появились в яйцеклетке или сперматозоиде их родителей) в генах BRCA, что может повысить риск развития рака груди и яичников в течение жизни из-за неправильного восстановления ДНК (мутации BRCA связаны и со многими другими видами рака). BRCA1 и BRCA2 представляют собой длинные генетические последовательности в 17-й и 13-й хромосомах соответственно. Из-за относительно большой длины этих генов в них возможно много различных мутаций, каждая из которых несет последствия для образования одноименных белков, участвующих в восстановлении ДНК. Некоторые мутации генов BRCA полностью нарушают производство белков, сделав невозможным восстановление ДНК, в то время как другие нарушают производство этих белков лишь частично, а третьи и вовсе не оказывают на этот процесс никакого влияния. Таким образом, некоторые мутации генов BRCA не связаны с повышенным риском рака. Разнообразие рисков развития рака, связанных с различными мутациями генов BRCA (зачастую в разных этнических группах или субпопуляциях) усложняют лечение. Не все изменения генов BRCA создают проблемы со здоровьем — такие экстремальные профилактические меры, как двусторонняя мастэктомия, рекомендуются не для всех носителей мутаций в BRCA. Иногда эта операция проводится для женщин с непатогенными мутациями, и многие из них не получают генетической консультации, которая могла бы помочь правильно интерпретировать результаты генетического анализа и лучше понять свои риски.

Врожденные мутации генов BRCA могут передаваться по наследству. Если в среднем вероятность рака молочной железы у женщин на протяжении жизни составляет 12–13 %, то BRCA-мутации увеличивают ее до 65–80 %. Женщинам с BRCA-мутациями рак молочной железы часто диагностируют в репродуктивном возрасте (примерно у 25 % женщин-носителей мутации гена BRCA1 рак груди диагностируют до достижения 40 лет, а к 80 годам — у 72 % носителей). У мужчин с BRCA-мутациями повышен риск развития рака груди и простаты. Почему же естественный отбор не устранил эти вредные BRCA-мутации из человеческой популяции? Одно из возможных объяснений заключается в том, что риск развития рака, связанный с некоторыми мутациями в генах BRCA, может сопровождаться признаками, обеспечивающими эволюционное преимущество — например, повышенной фертильностью, благодаря которой такие женщины оставляют больше потомства. Эта связь была изучена в ходе нескольких исследований, авторы которых сравнивали информацию о мутациях в BRCA и репродуктивной функции женщин из больших баз данных, таких как База данных населения штата Юта (США), содержащей сведения о миллионах жительниц на протяжении нескольких поколений.