Афина Актипис - Клетка-предатель. Откуда взялся рак и почему его так трудно вылечить

Ряд специалистов по теории сотрудничества категорически утверждает, будто эволюция «во благо группы» невозможна, в том числе и относительно раковых клеток в составе скопления, так как она всегда будет благоволить недобросовестным участникам группы.

Тем не менее факт остается фактом: иногда развитие может привести к сотрудничеству в рамках группы, несмотря на эволюционные преимущества ее недобросовестных участников. Не все группы оказываются успешными: одни быстро погибают, в то время как другие процветают и, возможно, от них даже «отпочковываются» новые (в случае рака этот процесс называют метастатическим каскадом). Поскольку группы с высоким уровнем взаимодействия справляются лучше, чем те, где царит недобросовестное поведение, уровень сотрудничества в целом может увеличиваться — по крайней мере, какое-то время.

Чтобы понять, может ли процесс образования метастазов способствовать отбору в пользу сотрудничества внутри колоний раковых клеток, прежде всего нам следует рассмотреть традиционные модели развития метастазов и ознакомиться с присущими им ограничениями. После мы сможем вернуться к вопросу о том, происходит ли в процессе метастазирования многоуровневый отбор, который способствует развитию сотрудничества внутри колоний раковых клеток.

Существует две общепринятые модели образования метастазов (рис. 6.2). К сожалению, ни одна из них не соответствует современным данным о них. Так, последовательная модель предполагает, что метастазы образуются на более поздних этапах развития опухоли и этим процессом всегда заправляют самые «продвинутые» клеточные клоны. В последовательной модели все метастазы можно разместить по порядку: первый исходит из первичной опухоли, второй — из первого метастаза, третий — из второго, и так далее. Эта модель вытекает из более ранних моделей соматической эволюции, которые предполагают, что рак развивается поэтапно, так как накопление мутаций является пошаговым процессом.

Рисунок 6.2. Последовательная модель формирования метастазов предполагает, что метастазы образуются на более поздних этапах развития опухоли, и первые (а также любые последующие метастазы) образуются самыми «продвинутыми» клонами. Согласно параллельной модели, «семена» метастазов сеются еще в начале развития опухоли в ходе процесса под названием диссеминация опухоли, и все метастазы образуются из первичной опухоли. Скорее всего, в реальности имеет место некое сочетание этих двух моделей с последовательными и параллельными процессами. Основано на материалах Turajlic and Swanton, 2016.

Есть и вторая модель — параллельная. В ней рассматриваются среды обитания, в которые «семена» метастазов сажаются на ранних стадиях распространения опухоли. Эта модель предполагает, что все метастазы исходят из первичной опухоли, причем одни из них появляются на совсем ранних этапах ее развития, когда их обнаружить невозможно, а другие — позднее. Кактус сагуаро рассеивает сотни семян для размножения. Параллельная модель предполагает, что то же самое происходит и с первичной опухолью: она распространяет семена метастазов на ранних этапах развития рака. Некоторые из них приземляются в места, богатые ресурсами, либо они по воле случая обзаводятся мутациями, помогающими посылать сигналы на формирование новых кровеносных сосудов или избегать иммунной системы, в результате чего они начинают процветать.

Несмотря на заманчивую простоту этих двух моделей, ни одна из них не соответствует современным данным, в которых присутствуют элементы обеих моделей — даже в рамках одного образца одной раковой опухоли. Так, например, метастатический каскад включает в себя элементы и параллельной, и последовательной моделей метастазирования. При метастатическом каскаде первичная опухоль дает начало многим метастазам, однако лишь некоторые из них оказываются в состоянии породить метастазы следующего поколения. Другими словами, одни метастазы оказываются более эволюционно успешными (на уровне колоний клеток метастаза), чем другие, и от них отпочковываются новые группы, которые успешно колонизируют новые области организма.

Другим явлением, не вписывающимся ни в одну из моделей, является так называемый пересев опухоли, при котором клетки метастазов попадают обратно в первичную опухоль. Полученные данные указывают на то, что клетки опухоли могут перемещаться из одной опухоли в другую, а затем обратно или даже поочередно проводить время в разных метастазах. Эта концепция похожа на модель стога сена — классическую модель эволюции сотрудничества посредством многоуровневого отбора, в которой индивиды могут перемещаться между группами.

Как явление пересева опухоли, так и метастатический каскад не укладываются ни в последовательную, ни в параллельную модели метастазирования. Кроме того, существование этих процессов говорит о том, что сотрудничество может развиваться внутри колоний раковых клеток: метастатический каскад демонстрирует, что одни метастазы могут эффективнее других справляться с формированием себе подобных, а пересев опухоли показывает, что популяционная структура колоний раковых клеток включает низкие (но не нулевые) уровни миграции между этими колониями — такие условия могут способствовать контактам внутри групп.

Также нам известно, что раковые клетки способны к условному движению [17] То есть передвижению, зависимому от каких-либо условий. , что делает еще более вероятным естественный отбор в пользу сотрудничества в рамках этих клеточных групп.

ЕСЛИ ПОДТВЕРДИТСЯ, ЧТО В ХОДЕ СВОЕЙ ЭВОЛЮЦИИ РАКОВЫЕ КЛЕТКИ ДЕЙСТВИТЕЛЬНО ПРИХОДЯТ К СОТРУДНИЧЕСТВУ ВНУТРИ ОПУХОЛИ, ТО ЭТО КАРДИНАЛЬНО ПОМЕНЯЕТ НАШЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О МЕТАСТАЗИРОВАНИИ.

Так, целые поколения невидимых метастатических микроколоний, не подлежащих обнаружению существующими методами, могут быть подвержены отбору в пользу сотрудничества на уровне колоний. В данном сценарии колонии, которым удается наиболее эффективно контактировать, чтобы вызвать формирование новых кровеносных сосудов, избегать иммунной системы и, разумеется, размножаться за счет отпочкования новых метастатических «зародышей», с наибольшей вероятностью становятся частью следующего поколения колоний раковых клеток. На данный момент у нас пока отсутствуют прямые доказательства такого сценария, однако мы можем более внимательно рассмотреть возможность развития склонности к сотрудничеству на уровне колоний. Для этого нам следует вернуться к вопросу о том, могут ли раковые клетки быть подвержены многоуровневому отбору в процессе метастазирования.

Напомним, что многоуровневым отбором называют ситуацию, когда естественный отбор происходит одновременно на нескольких разных уровнях (например, на индивидуальном и групповом). Если мы хотим понять, может ли эволюционировать сотрудничество на уровне колоний, нам следует разобраться, соблюдаются ли необходимые условия естественного отбора на уровне колоний раковых клеток. Такими условиями являются их изменчивость, различия в приспособленности различия между колониями, в том числе в приспособленности (то есть по показателям выживания и/или отпочкования новых клеточных групп), а также в наследуемых признаках.