Афина Актипис - Клетка-предатель. Откуда взялся рак и почему его так трудно вылечить

До сих пор остается множество открытых вопросов о том, как именно протекает процесс образования метастазов, поскольку имеющиеся на данный момент в нашем распоряжении технологии не позволяют изучить изменения популяционной структуры колоний раковых клеток по мере метастазирования опухоли. Метастазы могут быть микроскопического размера, а наши текущие методы позволяют обнаруживать метастазы лишь размером примерно от одного миллиона клеток. И неизвестно, сколько их к тому моменту будет по всему организму. Их может быть на порядок больше, чем мы в состоянии заметить современными методами визуализации: возможно, крошечные метастатические колонии раковых клеток эволюционируют на протяжении десятков, сотен или даже тысяч поколений, пока не научатся эффективно извлекать ресурсы из организма. Если это действительно так и многие поколения колоний раковых клеток соревнуются друг с другом в эффективной эксплуатации организма, то сложные фенотипы на уровне колоний могут эволюционировать на протяжении всех этих поколений. Например, колонии могут быть подвержены устойчивому давлению отбора, способствующему развитию у них способностей к скоординированному обходу иммунной системы, эффективному ангиогенезу для получения ресурсов, совместной выработке факторов роста, а также отправке клеточных «экспедиций» для образования новых метастазов, которые смогут продолжить каскад.

Ко всему прочему, сложно сказать, сколько крошечных метастазов могут конкурировать между собой на ранних этапах. Я уже говорила о том, что раковые клетки, покинувшие первичную опухоль в самом начале ее развития, могут иногда порождать метастазы гораздо позже. Нам также известно, что крупные опухоли могут подавлять рост более мелких, однако до сих пор неясно, насколько большими они должны быть, чтобы монополизировать питательные ресурсы и вырабатывать факторы, необходимые для доминирования над всеми остальными образованиями в организме-носителе. Эксперименты на животных могут в будущем дать ответы хотя бы на некоторые из этих вопросов. Данные об экспрессии генов помогут больше узнать о факторах, вырабатываемых колониями раковых клеток в рамках конкуренции друг с другом. Такие сведения будут важны для того, чтобы понять, какие виды коллективных фенотипов могут появляться при раке. Проблема в том, что, исходя из этой информации, мы не сможем предсказать конкретные коллективные фенотипы колоний раковых клеток, эволюционирующих в экосистеме организма-носителя: слишком много запутанных взаимодействий происходит между клетками и микроокружением опухоли, которые оказывают на это влияние. Причем оба эти фактора — количество колоний клеток и их коллективные фенотипы — будут влиять на силу отбора колоний раковых клеток в пользу более эффективного образования метастазов.

По мере того как мы все больше узнаем о генетике и эволюции метастазов, перед нами открывается захватывающая и, возможно, тревожная картина: колонии метастатических клеток могут эволюционировать сами по себе. Полученные данные говорят о том, что в процессе образования метастазов возникает метапопуляционная структура, в рамках которой отбор может происходить в пользу колоний, наиболее эффективных в метастазировании. Они могут порождать метастатические каскады колоний клеток, наиболее эффективно эксплуатирующих организм-носитель. Клеточные колонии могут быть самостоятельными единицами многоуровневого отбора — это означает, что по мере развития опухоли они, эволюционируя, могут становиться все более эффективными в образовании метастазов.

Если по мере развития рака действительно имеет место многоуровневый отбор, в котором предпочтение отдается максимально сотрудничающим клеточным колониям, это может объяснить, почему любую опухоль со временем становится все сложнее лечить. Если раковые клетки могут пожинать плоды межклеточного сотрудничества, формируя колонии, которые могут выживать и процветать по всему организму, то избавиться от них действительно очень трудно. Если метастазирование является результатом появления сотрудничающих колоний раковых клеток, это поможет объяснить, почему не было найдено ни одного гена, отвечающего за образование метастазов. Идея о том, что метастазирование является результатом сотрудничества в рамках колоний раковых клеток, остается спорной, однако в будущем более совершенные технологии непременно позволят нам проверить, действительно ли колонии раковых клеток в ходе своей эволюции учатся многоклеточному сотрудничеству, а также разработать на основе полученных знаний более совершенные методы лечения рака.

Для эффективного лечения опухолей, давших метастазы, необходимо для начала более тщательно эти метастазы изучить. Подход к лечению напрямую зависит от понимания рака, а в наших знаниях, очевидно, до сих пор зияют огромные дыры. Мы видели, как может происходить многоуровневый отбор по мере развития рака (при условии достаточно высокой наследуемости на уровне колоний). Отсюда вытекает одно очень важное следствие: если рак действительно прогрессирует в результате естественного отбора среди метастатических колоний, то удаление первичной опухоли не может остановить метастатический каскад (более того, имеются данные о том, что удаление первичной опухоли порой может только навредить пациенту). Если движущей силой метастазирования является сотрудничество между клетками, то, возможно, имеет смысл сосредоточить усилия на нарушении сотрудничества/координации в метастазах, чтобы остановить их рост и образование дочерних метастазов. Я вернусь к этой и связанным с ней идеям в заключительной главе книги.

До сих пор наше внимание было сосредоточено лишь на одном из возможных объяснений эволюции сотрудничества между раковыми клетками в колониях, согласно которому оно становится результатом естественного отбора. Между тем мы не можем обойти стороной и два других потенциальных мотива: 1) сотрудничество между раковыми клетками могло возникнуть в качестве побочного продукта других функций клеток, и 2) сотрудничество между раковыми клетками могло стать результатом банальной случайности.

Сотрудничество считается побочным продуктом эволюции, если оно появляется как следствие адаптации, возникшей по каким-то другим причинам. В случае с раковыми клетками взаимодействие могло бы стать побочным продуктом например, подвижности клеток, способности к колонизации или обходу иммунной системы. Некоторые из функций, необходимых клетке для эффективного выживания и колонизации, могут сами по себе приносить пользу соседние клеткам. Так, создание новой экологической ниши или улучшение условий среды обитания приводит к появлению общественного блага, которое может быть использовано соседями. Если клетка производит факторы, разрушающие внеклеточный матрикс, тем самым открывая себе путь для более эффективной инвазии, то другие клетки могут просто двинуться следом по проторенной дороге (подобно тому, как люди могут свободно перемещаться по прорубленной кем-то до них лесной просеке). Кроме того, клетки, посылающие сигнал к созданию новых кровеносных сосудов, могут привлекать ресурсы, которые также доступны соседним клеткам. Вполне возможно, что часть наблюдаемых примеров сотрудничества между раковыми клетками стали побочным эффектом действий отдельных клеток в собственных интересах.