Афина Актипис - Клетка-предатель. Откуда взялся рак и почему его так трудно вылечить

Эти результаты важны сразу по нескольким причинам. Во-первых, они вынуждают нас по-новому взглянуть на связь рака и клональных экспансий. Нельзя просто исходить из того, что все клональные экспансии вредят организму, равно как и делать выводы, что распространенные при раке мутации являются сами по себе канцерогенными. Работа Мартинкорены говорит о том, что некоторые клональные экспансии на самом деле могут приносить организму пользу, а некоторые мутации — обеспечивать дополнительную защиту от рака.

Это делает возможным один любопытный сценарий: наши многоклеточные организмы могли научиться в ходе своей эволюции «целенаправленно» создавать клональные экспансии, чтобы предотвращать распространение раковых клеток. Эта идея была выдвинута специалистом по биологии рака Джеймсом Дегрегори и его коллегой Келли Хига. Они предположили, что NOTCH1-мутации могут занимать так называемые «отвлекающие вершины приспособленности» — локальные вершины на ландшафте приспособленности [19] Он же адаптивный ландшафт — представляет собой графическое отображение зависимости приспособленности особи от ее фенотипа. Своего рода рельефная карта, где каждая точка на плоскости соответствует конкретному фенотипу, а значение «высоты над уровнем моря» в данной точке — уровню приспособленности данного фенотипа. Наиболее приспособленные фенотипы при этом соответствуют горным вершинам. — Прим. ред. , которые предотвращают эволюцию клеточных популяций в более опасном для организма направлении. Они утверждают, что это может быть частью «программы» по минимизации риска развития рака, сформировавшейся у многоклеточных организмов в результате их эволюции. Представьте себе армию, которая в качестве превентивной меры занимает свободную территорию, чтобы этого не сделал кто-то другой, — именно это по предположению Дегрегори и Хига может происходить с NOTCH1-мутациями. Причем это не единственный пример, когда клональные экспансии защищают нас от угроз — как мы видели в четвертой главе, в результате соматической эволюции в нашей иммунной системе образуются колональные экспансии иммунных клеток, помогающих бороться с инфекциями и раком.

Раз клональные экспансии иногда помогают нам защищаться от рака, это открывает для нас новый подход к профилактике, определению риска и лечению онкологических заболеваний. Так, мы могли бы специально выращивать доброкачественные группы клонов с целью профилактики рака или его рецидива после лечения. Кроме того, можно было бы исследовать существующие доброкачественные клональные экспансии для оценки риска перерождения и улучшения мониторинга предраковых состояний.

Если наш организм в результате эволюции действительно приобрел способность генерировать такие профилактические клональные экспансии, то какие именно механизмы могли бы лежать в ее основе? Одним из них могло бы стать появление «горячих точек» мутаций — областей генома, склонных мутировать первыми из-за повышенной восприимчивости к повреждениям ДНК в моменты клеточного стресса. Многоклеточные организмы в ходе своей эволюции могли обзавестись такими точками, способными генерировать клональные экспансии, которые бы занимали место, чтобы оно не досталось куда более опасным мутантам. Мутации могут быть спровоцированы различными стрессами на клеточном уровне, например, повреждениями ДНК. Некоторые клональные экспансии могут быть результатом работы адаптивной системы подавления рака, использующей этот процесс для нашей защиты.

Нечто подобное происходит и с полезными микробами в организме: некоторые из них занимают определенные экологические ниши внутри и снаружи нашего тела, тем самым вытесняя оттуда болезнетворные микроорганизмы.

Другими важными действующими лицами злокачественной драмы являются гены внутри клеток — в частности, эгоистичные генетические элементы, такие как транспозоны. На протяжении всей книги в качестве основных единиц естественного отбора, происходящего внутри многоклеточного организма в течение его жизни, я рассматривала прежде всего отдельные клетки. Ранее в этой главе я упоминала, что иногда отбор может происходить на уровне целых колоний раковых клеток. Теперь же давайте пойдем в другую сторону и разберем, как естественному отбору могут быть подвержены отдельные гены, и какую роль они могут играть в эволюции рака.

В четвертой главе мы узнали, как различные интересы отца и матери могут проявляться через эпигенетические процессы: экспрессия отцовских генов способствует росту, а экспрессия материнских его сдерживает. Этот внутригеномный конфликт может оказывать влияние на риск развития рака, однако другие подобные конфликты внутри генома могут действовать иначе.

Если рассматривать более общий случай, гены водного организма иногда могут преследовать противоположные цели, способствуя своей собственной репликации за счет клетки или меняя уровень экспрессии генов в клетке таким образом, чтобы улучшить свою приспособленность. Подобно тому как организмы при переходе к многоклеточной жизни обзавелись в результате эволюции механизмами сдерживания недобросовестных клеток, в геноме появились механизмы сдерживания недобросовестного поведения уже на уровне генов, когда состоялся переход от свободного самовоспроизведения одной молекулы ДНК к ее скоординированной репликации в составе поделенного на хромосомы генома. Это был один из важнейших переходов в эволюции жизни на Земле — он сделал возможным появление сотрудничества и координации между генами в рамках генома, что, в свою очередь, сделало возможным развитие у клеток сложного поведения, невозможного со свободноплавающими фрагментами ДНК.

Между тем данное сотрудничество на уровне генома никоим образом не идеально. Даже в нормальной клетке фрагменты ДНК могут вставляться и вырезаться из генома. Некоторые и вовсе способны к самостоятельной репликации, не дожидаясь, когда будет скопирован весь геном целиком. Более того, существуют транспозоны — мобильные генетические элементы, которые могут копировать себя и перемещаться по геному, вставляя в его новые участки эти копии (транспозоны копируют себя напрямую, после чего вставляют свои копии обратно в геном; ретротранспозоны сначала записываются в РНК, и уже оттуда переносятся обратно в ДНК). По словам эволюционных биологов Джонатана Фезерстона и Пьерра Дюрана, подвижные генетические элементы «являются функциональными аналогами предполагаемых древних репликаторов, которые сотрудничали для формирования примитивных геномов, кодирующих белки», и, следовательно, их копирование в обход клеточных ограничений по сути является проявлением «недобросовестного поведения» в процессе репликации ДНК на клеточном уровне. Они представляют собой регресс к образу жизни, существовавшему до появления генома, равно как и раковые клетки можно назвать регрессом к одноклеточному образу жизни.