Афина Актипис - Клетка-предатель. Откуда взялся рак и почему его так трудно вылечить

Транспозоны и ретротранспозоны составляют огромную часть — почти половину — нашего генома. Как они здесь очутились? Главная причина заключается в том, что они достигли совершенства в самовоспроизведении. Наш геном в ходе своей эволюции «научился» держать эти подвижные элементы под контролем, отчасти за счет все тех же эпигенетических механизмов, что отключают гены — это дает геному не потерять своего функционала, поскольку такие эгоистичные фрагменты ДНК изо всех сил стараются сделать как можно больше своих копий. Неудивительно, что нарушения эпигенетических процессов, наблюдаемые в геномах раковых клеток, приводят к нарушению нормального контроля этих транспозонов, что может приводить к еще большим изменениям генома по мере их бесконтрольного распространению по геному раковых клеток.

На данный момент нам неизвестно, какое влияние эти мобильные генетические элементы внутри генома способны оказывать на восприимчивость к раку. Тем не менее уже полученные данные указывают на то, что они могут играть куда более важную роль, чем считалось ранее. Согласно ряду исследований, они могут вызывать повреждения генома, «нарушение регуляции репликации генома или клеточного цикла [и] нарушение сотрудничества между клетками», причем нарушения экспрессии в участках генома, содержащих мобильные генетические элементы, наблюдаются во многих видах рака.

Учитывая то, как характерные признаки рака соотносятся с недобросовестным поведением в рамках многоклеточного сотрудничества, можно было бы ожидать, что некоторые характеристики болезни являются результатом недобросовестного поведения не только на уровне клеток, но и на уровне генома. Возможно, развитию некоторых видов рака способствуют недобросовестные фрагменты ДНК, в то время как другие обусловлены главным образом недобросовестными клетками. По мере получения новых данных о недобросовестных фрагментах ДНК и проведения новых исследований в этой области мы сможем с большей уверенностью ответить на вопрос о том, какую именно роль они могут играть в развитии рака.

Так, фрагменты ДНК, которые копируют себя вне хромосом, могут быть логичными претендентами на роль недобросовестных ДНК, способствующих раку. Само присутствие ДНК за пределами хромосом говорит о том, что эти фрагменты уже смогли обойти контроль репликации ДНК на уровне генома и могут «свободно копировать себя или вовсю заниматься нахлебничеством», как это сформулировали Фезерстон и Дюран. К сожалению, большинство методов патологических исследований и секвенирования генома, используемых в настоящее время, не позволяют нам установить наличие и обнаружить фрагменты ДНК вне хромосом [20] На самом деле такие исследования есть. В 2020 году в журнале Nature communications вышло исследование, которое проанализировало результаты генетического анализа более 3000 пациентов с различными видами рака и показало различия амплификации онкогенов (увеличения их числа), относящейся к внехромосомной ДНК от такого же процесса в хромосомах. . Эти методики либо и вовсе оставляют внехромосомные последовательности ДНК (фрагменты ДНК, свободно плавающие в клеточном ядре) без внимания, либо ошибочно предполагают, что они являются частью какой-то хромосомы. Поскольку мы не можем увидеть эту внехромосомную ДНК при использовании стандартных методов секвенирования, нет никакой возможности понять, связана ли она как-либо с развитием рака.

Исключением стало одно исследование, проведенное Полом Мишелем и его коллегами из Калифорнийского университета в Сан-Диего. Мишель — доброжелательный и прогрессивный врач и исследователь в области медицины, который не боится применять свой развитый интеллект, чтобы ставить под сомнение общепринятые научные взгляды. Вместе с коллегами он занимался изучением роли внехромосомной ДНК в развитии глиобластомы — разновидности раковой опухоли головного мозга. Мне посчастливилось присутствовать, когда Мишель рассказывал о полученных результатах на одном семинаре по эволюции рака. Он сообщил, что удалось обнаружить в исследованных образцах крошечные частички внехромосомной ДНК. Она была найдена примерно в половине всех образцов опухоли мозга, в то время как почти не встречалась в нормальных клетках. Причем эта внехромосомная ДНК содержала дополнительные копии онкогенов (генов, связанных с развитием рака) — это говорит о том, что такая ДНК может быть не просто связана с болезнью, а являться причиной развития рака.

После выступления Мишеля мы с ним обсудили вероятность того, что эти фрагменты внехромосомной ДНК представляют собой эгоистичные генетические элементы, а также поговорили о том, какие последствия это может нести для общей картины эволюции рака. Как по мне, это один из самых захватывающих открытых вопросов об эволюции рака. Если рак действительно может становиться следствием естественного отбора на уровне генов в пользу эгоистичных генетических элементов, способных к самостоятельному размножению, то придется пересмотреть большую часть теории, лежащей в основе науки об эволюции рака. Если эгоистичные генетические элементы действительно играют свою роль в развитии рака, то мы вынуждены будем также разработать более совершенные инструменты и методы их обнаружения и измерения. На данный момент принято считать, что рак является результатом эволюционных преимуществ, которые получают клетки, освободившиеся от власти системы — многоклеточного организма — и научившиеся бесконтрольно размножаться и расходовать ресурсы. Работа же Мишеля указывает на то, что рак может развиваться из-за генов, которым удается вырваться на свободу из хромосом и начать свое бесконтрольное размножение за их пределами.

Таким образом, недобросовестное поведение может быть свойственно не только самим раковым клеткам, но и генам внутри их. Аналогично, как мы уже видели в этой главе, сотрудничество возможно не только среди нормальных клеток, но и среди раковых, которые прибегают к нему для более эффективной эксплуатации организма-носителя.

Если рассматривать рак в контексте экологии организма, то не остается никаких сомнений, что сотрудничество между раковыми клетками может способствовать развитию рака. Это иронично, если учесть, что изначально рак появляется как результат нарушения честного поведения в многоклеточном сообществе. Судя по всему, на нем одном раковым клеткам просто далеко не уехать: вполне вероятно, что именно сотрудничество позволяет им добиваться большего — покидать первичную опухоль, проникать в новые ткани и образовывать метастазы. Кроме того, контакт может позволить раковым клеткам делать то, чего поодиночке им было бы просто невозможно добиться: например, разделять труд, прорываться через оболочки и ткани организма, а также выживать в суровых условиях. Кооперирующие раковые клетки могут представлять для нас еще большую опасность, чем просто недобросовестные раковые. Нарушение сотрудничества между раковыми клетками может стать важнейший инструментом в лечении рака, особенно на поздних стадиях его развития, когда сотрудничество между раковыми клетками наиболее вероятно.