Афина Актипис - Клетка-предатель. Откуда взялся рак и почему его так трудно вылечить

Конкретные алгоритмы адаптивной терапии несколько варьируются от исследования к исследованию, однако цель процесса одинакова. Прежде всего опухоль подвергают воздействию относительно высокой дозы препарата, чтобы уменьшить размер (это также приводит к уменьшению популяции раковых клеток, что замедляет дальнейшую эволюцию опухоли). После этого состояние опухоли регулярно проверяется, и в зависимости от ее поведения проводится лечение противораковыми препаратами. Если она не меняет размера, доза остается прежней. Если она растет, дозировка увеличивается (до какого-то максимально допустимого предела). Если она не растет, дозировка снижается. Если размер опухоли и вовсе уменьшается ниже какого-то порогового значения, лечение приостанавливается до тех пор, пока этот пороговый размер снова не будет превышен. В альтернативной методике используется постоянная дозировка, однако введение препарата приостанавливается, как только опухоль сжимается до половины своего изначального размера.

Адаптивная терапия переворачивает общепринятый подход к лечению рака с ног на голову — вместо того, чтобы стремиться уничтожить опухоль, она позволяет ей существовать, однако превращает ее в нечто, неспособное противостоять контролю. Она превращает рак из острого, смертельного заболевания в хроническую болезнь, с которой можно жить. Приостановка лечения или снижение дозировки позволяет сохранять восприимчивые к нему, менее агрессивные клетки, благодаря чему рак можно продолжать сдерживать все тем же препаратом. Поскольку интенсивность терапии увеличивается только при росте опухоли, клетки с быстрым делением могут оказаться в невыгодном положении, и естественный отбор может идти на пользу тех, которые делятся медленно. Это, ко всему прочему, может еще и замедлить скорость эволюции раковых клеток. Адаптивная терапия, может, и не будет самым лучшим вариантом в случаях, когда высокодозное лечение способно привести к полному излечению от рака (например, в ситуации с генетически однородными опухолями, обнаруженными на ранних стадиях), однако для более поздних стадий развития опухоли, когда ее становится сложно контролировать традиционными методами, адаптивная терапия становится альтернативой высокодозной, способной — как мы убедимся далее — успешно контролировать развитие рака на более поздних стадиях.

В опубликованном в 2009 году исследовании — которое Гатенби провел на свои личные средства — он вместе с коллегами проверил эффективность адаптивного подхода с помощью ксенотрансплантации, пересаживая клетки рака яичников человека подопытным мышам, которые были поделены на три группы. Одну лечили по стандартному протоколу с применением химиотерапии (три последовательных курса высокодозного лечения), другую — по протоколу адаптивной терапии. Третья группа была контрольной и не получала никакого лечения. У мышей, которых лечили стандартными методами, опухоль поначалу уменьшалась в размере, однако несколько недель спустя вновь начала расти. У мышей же, на которых пробовали адаптивный подход, опухоль оставалась относительно стабильной на протяжении всего эксперимента. Повторный опыт дал точно такие же результаты: адаптивная терапия позволяла держать опухоли у мышей под контролем.

Гатенби и его коллеги заключили, что адаптивный подход позволил мышам «продолжать жить неопределенное время с небольшой, достаточно стабильной опухолевой нагрузкой». В двух других экспериментах ученые испытали адаптивные алгоритмы дозировки на мышах с пересаженными клетками опухоли молочной железы человека. В обоих случаях опухоли удавалось держать под контролем, постепенно понижая дозировку противоракового препарата. Также было обнаружено, что в образованиях, которые лечили с помощью адаптивной терапии, в меньшей степени был выражен некроз (омертвение тканей) и их кровоснабжение было более стабильным — это говорит о том, что адаптивная терапия, возможно, помогает стабилизировать ресурсы и угрозы в микроокружении опухоли.

Как мы уже видели в предыдущей главе, в среде обитания с более стабильными условиями отбор может идти в пользу клеток с длинным жизненным циклом. Таким образом, создавая более стабильные условия в микроокружении опухоли, мы, вероятно, тем самым способствуем эволюции менее агрессивных клеток, одновременно уменьшая силу отбора в пользу сотрудничества между раковыми клетками. Еще в предыдущей главе мы говорили о том, как нестабильная среда обитания может способствовать отбору в пользу сотрудничества между ними. Возможно, успех адаптивной терапии отчасти объясняется стабилизацией потока ресурсов и изменением давления отбора на раковые клетки не в пользу сотрудничества.

После успеха экспериментов с адаптивной терапией Гатенби решил, что пришло время опробовать ее и на людях. Этот вид терапии является не только индивидуальным, но еще и динамическим — дозировка меняется в зависимости от темпа роста раковых клеток, а также реакции опухоли на лечение у конкретного пациента. Кроме того, она может применяться с любым ныне существующим препаратом или немедикаментозным видом лечения, что упрощает его клиническое применение. Ко всему прочему, адаптивная терапия может применяться с любым методом оценки опухолевой нагрузки, от измерения размера опухоли с помощью методов визуализации, до анализа уровня простатспецифического антигена (ПСА) — биологического маркера рака представительной железы — в крови пациента.

В 2016 году Гатенби объединился с онкологом Цзинсуном Чжаном для проведения первого клинического исследования с применением адаптивной терапии. В их пилотном проекте приняли участие 11 мужчин с метастатическим раком предстательной железы, который больше не реагировал на гормональную терапию. Как правило, для пролиферации раковым клеткам необходим тестостерон, так что гормональная терапия подавляет его уровень в организме. Проблема в том, что раковые клетки учатся обходить это ограничение — часто за счет самостоятельного производства тестостерона. Таким пациентам обычно назначают препарат под названием «Абиратерон», который препятствует синтезу тестостерона — пока у раковых клеток в ходе эволюции не вырабатывается устойчивость к этому лекарству. Промежуток времени, в течение которого клетки становятся резистентными, сильно варьируется от человека к человеку. При традиционном непрерывном лечении спустя 16,5 месяца примерно у половины мужчин опухоль находится на стадии роста (16,5 месяца — это общее среднее время до начала роста опухоли; в данном исследовании не было контрольной группы). В своем исследовании в рамках адаптивной терапии Гатенби вместе с коллегами измерял опухолевую нагрузку по уровню ПСА. Они прекращали давать абиратерон, когда уровень ПСА опускался ниже половины от первоначального значения — опухоль оставляли в покое. Лечение возобновлялось лишь после того, как уровень ПСА поднимался выше первоначального значения. С помощью адаптивной терапии Гатенби удалось контролировать опухоль значительно дольше, чем это позволял стандартный протокол лечения. По состоянию на 2017 год, когда пилотное исследование Чжана и Гатенби было принято к публикации, лишь у одного из 11 пациентов наблюдался рост опухоли. Это весьма впечатляющий результат: среднее время возобновления роста опухоли у пациентов при адаптивном лечении составляло как минимум 27 месяцев, что значительно больше типичных 16,5 месяца. На самом деле реальное среднее время до возобновления роста опухоли, скорее всего, намного больше 27 месяцев (так как почти ни у кого во время исследования опухоль не начала прогрессировать, посчитать фактическое среднее время до возобновления роста опухоли пока невозможно). Ко всему прочему, мужчины, проходившие адаптивную терапию, в общей сложности получили лишь половину суммарной дозы «Абиратерона», по сравнению со стандартным протоколом лечения.