Афина Актипис - Клетка-предатель. Откуда взялся рак и почему его так трудно вылечить

Есть и другие потенциальные способы замедления эволюции раковых клеток, включая сокращение размера их популяции и сведение к минимуму разницы в приспособленности между клетками (так как именно разный уровень выживания и репродукции и является главным двигателем эволюции). Кроме того, мы могли бы попробовать направить развитие раковых клеток в сторону длинного жизненного цикла за счет изменения экологических условий, в которых они находятся. Стратегия задержки клеточной эволюции может превратить рак в спящего, тихого соседа по комнате, про которого мы говорили в третьей главе.

Имитация лекарств

В арсенале стратегий сдерживания рака, основанных на эволюционном подходе, у Гатенби есть много хитроумных и изобретательных идей о том, как не дать недобросовестным клеткам взять верх. Отталкиваясь от положения о том, что за устойчивость приходиться расплачиваться (клетки вынуждены работать и расходовать дополнительную энергию на сопротивление лекарственным препаратам) Гатенби пришел к мысли попробовать сделать так, чтобы эти резистентные клетки продолжали расходовать дополнительные ресурсы, не получая при этом никакой выгоды. У клеток, устойчивых к нескольким препаратам, зачастую имеются так называемые эффлюксные насосы, выкачивающие молекулы лекарства из клетки, и для их работы требуется много энергии.

Гатенби подумал, что эта множественная лекарственная устойчивость может на самом деле оказаться уязвимостью, если давать клеткам «фальшивые лекарства» — другими словами, нетоксичные или малотоксичные вещества. Последние активируют эффлюксные насосы раковых клеток, вынуждая их тратить энергию, только никакого преимущества по сравнению с нерезистентными клетками, они при этом не получают — более того, на их фоне они оказываются в невыгодном положении, так как вынуждены впустую расходовать ресурсы. Гатенби называет эти лекарства эрзац-лекарствами — звучит лучше, чем «фальшивые», а смысл тот же («эрзац» означает «заменитель» на немецком). Ученый вместе с коллегами обнаружил, что такие препараты способствуют уменьшению пролиферации резистентных клеток в чашках Петри, а скорость роста резистентных клеточных линий (по сравнению с похожими нерезистентными) была ниже в мышиных моделях, которым вводили эрзац-лекарства.

Возвращение к истокам

У Гатенби настоящий талант к разработке новых стратегий сдерживания рака. Известно, что болезнь преобразует экологию организма, повышая уровень кислотности микроокружения опухоли. Кислота способствует расщеплению внеклеточного матрикса, тем самым не только разрушая внутреннюю среду организма, но и прокладывая путь для инвазии и метастазирования, так как клеткам становится проще покидать деградированную среду обитания. Вооружившись этими знаниями, Гатенби решил провести эксперимент, чтобы проверить, поможет ли бикарбонат натрия (пищевая сода) уменьшить метастазы у мышей.

Гатенби и его коллеги стали перорально давать пищевую соду мышам, которым ввели клетки рака молочной железы, клетки рака предстательной железы или клетки меланомы. Оказалось, что пищевая сода действительно снизила уровень кислотности в микроокружении опухоли, что привело к «значительному уменьшению количества и размера метастазов в легких, кишечнике и диафрагме» [21] Лечение и профилактику рака нужно проводить у врача. . Размер первичной опухоли при этом остался без изменения, однако нормализация уровня кислотности в микроокружении опухоли способствовала уменьшению метастазов, что, в свою очередь, улучшило выживаемость мышей, получавших «бикарбонатную терапию», как прозвали ее коллеги Гатенби. Возможно, уменьшение кислотности микроокружения опухоли влияет на эволюцию жизненного цикла раковых клеток и внутри опухоли, так как сокращаются угрозы, связанные с высокой кислотностью, и становится меньше предпосылок для колонизации новых тканей, а оба эти фактора могут способствовать отбору в пользу клеток с долгим жизненным циклом.

Гипоксия, или низкий уровень кислорода, является важнейшим элементом микроокружения опухоли. Недостаток кислорода способствует инвазии и метастазированию раковых клеток: низкий уровень запасов приводит к отбору в пользу более подвижных экземпляров. Проведенные исследования показывают, что восстановление нормального доступа опухоли к ресурсам может способствовать сокращению метастазов, а применение небольших доз антиангиогенных препаратов (которые помогают регулировать приток крови к опухоли) может повысить эффективность лечения. Как мы уже видели ранее в этой главе, более стабильный поток ресурсов является также и следствием адаптивной терапии, что способствует ее успеху.

Нормализация притока питательных веществ к опухоли, по всей вероятности, оказывает влияние на то, в пользу какого жизненного цикла клеток протекает естественный отбор. Если говорить в целом, то наличие стабильного доступа к низкому уровню ресурсов способствует отбору в пользу индивидов с долгим жизненным циклом. Судя по всему, это характерно и для опухоли: при нормализации ресурсов отбор идет в пользу клеток с более низким уровнем пролиферации и меньшей склонностью к расселению.

Стратегия предоставления опухоли стабильного доступа к ресурсам может показаться парадоксальной — разве нам не следует стремиться морить опухоль голодом? Проблема в том, что при нехватке питания клетки опухоли с большей вероятностью меняют экспрессию генов в пользу повышенной подвижности, а также возникает давление отбора в пользу более подвижных клеток. Если обеспечить опухоли доступ к запасам (небольшой, но стабильный), то опухоль, может, и продолжит расти, однако это куда лучше, чем подталкивать ее к инвазии и метастазированию. Это сродни тому, что Уинстон Черчилль сказал о демократии: что это худшая форма правления, не считая всех остальных, что были опробованы. Обеспечение опухоли ресурсами может показаться плохой идеей, так как это способствует пролиферации и росту клеток, однако это куда лучше, чем их миграция в другие области организма с образованием метастазов.

Применение теории сотрудничества для сдерживания опухоли

Еще один способ сдерживания рака заключается в стимуляции способности нашего организма эффективно обнаруживать недобросовестные клетки и бороться с ними, прежде чем это приведет к развитию рака. Если мы сможем усиливать способность организма обнаруживать недобросовестные клетки или восстанавливаться в случае сбоя (например, из-за мутаций в наших системах подавления рака), то, возможно, научимся более эффективной профилактике и лечению рака.