Афина Актипис - Клетка-предатель. Откуда взялся рак и почему его так трудно вылечить

В организме человека реализованы многоуровневые системы обнаружения недобросовестного клеточного поведения и своевременной борьбы с ним, чтобы не допустить перерождения клеток. К сожалению, они не застрахованы от взлома. А раковые клетки находятся под постоянным давлением отбора, способствующего эволюции клеток, умеющих обходить наши системы обнаружения недобросовестного клеточного поведения. К тому времени как опухоль становится достаточно большой для диагностики рака, она уже умеет обманывать эти системы на всех уровнях их работы. Так, во многих раковых опухолях присутствуют клетки с мутациями гена TP53 — того самого узла обработки информации внутренней клеточной системы обнаружения недобросовестного поведения, который мы подробно рассматривали в предыдущих главах. Соседние системы обнаружения также оказываются взломаны — раковые клетки зачастую учатся вырабатывать факторы, которые помогают им обманывать своих соседей, чтобы они не поднимали паники из-за их чрезмерной пролиферации и подвижности. Ну и, разумеется, раковые клетки в ходе своей эволюции учатся обходить нашу иммунную систему. Подобно тому как популяции животных, являющихся лакомой добычей для хищников, в ходе своей эволюции учатся быстрее бегать и лучше прятаться, раковые клетки, эволюционируя, приобретают способность оставаться незамеченными иммунной системой.

Когда рак выводит из строя системы обнаружения недобросовестного клеточного поведения, что мы можем предпринять, чтобы взять его под контроль?

Один из возможных вариантов — перезагрузить систему клеточного самоконтроля, чтобы внутренние системы подавления рака вновь начали нормально работать. В каждой клетке есть сложные генные сети, позволяющие ей контролировать собственное поведение и корректировать экспрессию генов и поведение в случае обнаружения какого-либо отклонения. Так, генная сеть, организованная вокруг гена TP53, при необходимости может остановить клеточный цикл, начать процесс восстановления ДНК или активировать клеточный суицид. При раке эта внутренняя система обнаружения недобросовестности зачастую оказывается утрачена из-за мутации или потери гена TP53. Одной из потенциальных стратегий перезагрузки системы клеточного контроля является восстановление утраченных функций этого гена или же стимуляция такого клеточного поведения, как восстановление ДНК. Были разработаны многие виды терапии с прицелом на повторную активацию механизмов апоптоза в клетках, которые не должны были выжить, однако в долгосрочной перспективе они оказываются неэффективны, так как способствуют отбору в пользу клеток, которые к ним устойчивы.

Лиза Абегглен и Джошуа Шиффман, специалисты по биологии рака из Института онкологии Хантсмана, с которыми мы познакомились ранее в этой книге, сейчас работают над созданием новых методов лечения с использованием слоновьего гена TP53. Они уже продемонстрировали, что введение этого гена способен восстанавливать нормальную функцию белка p53 и механизм апоптоза в клетках остеосаркомы человека, и теперь проводят эксперименты на мышах, чтобы проверить, способен ли слоновий ген TP53 провоцировать апоптоз в живом организме.

Мы только начинаем понимать, как именно наши клетки обрабатывают и интегрируют информацию с помощью различных генетических сетей вроде той, что организована вокруг гена TP53. Когда мы в этом разберемся, вероятно, сможем разработать более эффективные методы профилактики рака. Кроме того, в нашем поиске более совершенных способов сдерживания этой болезни в клинических условиях мы можем попытаться почерпнуть вдохновение в коллективном разуме организма человека, а также других видов, демонстрирующих особую сопротивляемость раку, таких как слоны. Методы борьбы с раком, используемые самим организмом, намекают нам, что для измерения и мониторинга состояния опухоли следует использовать различные источники информации, а также разрабатывать инструменты принятия решений, которые бы наиболее эффективно всю эту информацию использовали.

Как мы уже с вами говорили, в ходе своей эволюции многоклеточные организмы обзавелись множеством механизмов, сильно усложняющим жизнь недобросовестным клеткам. Так, белок p53 позволяет делиться только нормальным клеткам, а белки BRCA1 и BRCA2 восстанавливает поврежденную ДНК, которая может способствовать недобросовестному поведению. Эти механизмы подавления рака не могут полностью исключить недобросовестного поведения клеток, однако помогут держать его под контролем, позволяя многоклеточному организму проживать долгую и здоровую жизнь. Другими словами, многоклеточная жизнь в значительной степени решила проблему недобросовестного клеточного поведения, разработав целый арсенал инструментов подавления рака, включая гены-супрессоры рака, вроде TP53, системы восстановления ДНК и, возможно, даже способность создавать доброкачественные клональные экспансии, чтобы не допускать роста злокачественных.

Лучшее понимание механизмов подавления рака нашим организмом — и других организмов — может указать нам путь к новым решениям в деле борьбы с болезнью и продления жизни. Мы можем открыть новые системы подавления рака — наподобие вытеснения мутировавших клеток пластинчатыми организмами — или придумать, как повысить эффективность известных, таких как генетическая сеть TP53, за счет изучения похожих систем у крупных животных вроде слонов. Мы также можем использовать эволюционный подход, чтобы лучше понять природу компромиссов, связанных со многими механизмами подавления рака — почему, например, мутации гена-супрессора рака BRCA связаны одновременно и с повышенным риском рака молочной железы, и с более высокой фертильностью.

Еще один возможный способ повышения эффективности систем обнаружения недобросовестного клеточного поведения заключается в восстановлении работоспособности соседских систем мониторинга — для этого, по сути, нужно поощрять слежку клеток за своими соседями. Зачастую раковым клеткам удается обманывать ближайших к ним за счет вырабатываемых факторов заживления тканей. Эти сигналы словно дают понять всему клеточному окружению, что не надо обращать внимание на странное поведение своих соседей, например активную пролиферацию и миграцию клеток. Сигналы о заживлении тканей позволяют раковым клеткам спокойно делать свое грязное дело, не вызывая вопросов у обычно бдительных соседей. Возможно, это одна из причин, по которым снижение уровня воспаления приводит к уменьшению риска развития рака (также оно уменьшает количество активных форм кислорода, способных напрямую вызывать мутации ДНК и небольшие делеции [22] Потеря участка хромосомы. ). Снижение уровня воспаления также может способствовать очистке среды передачи сигналов, тем самым упрощая для нормальных клеток обнаружение злокачественного поведения расположенных по соседству вредителей. Когда нет «помех», связанных с воспалением, иммунной системе проще сосредоточиться на передаваемых «сигналах» (то есть следах раковых клеток).