Андрей Шляхов - Генетика на пальцах

На начальных стадиях развития многоклеточного организма перед его клетками открывается множество путей, и дальнейшая судьба каждой клетки зависит от того, какой путь она выбирает. Выбор клеточного пути, то есть генетической программы развития, называется детерминацией.

Код у нас один-единственный. В этом коде содержится информация обо всех-всех-всех клетках нашего организма. Код всеобъемлющ и универсален, а каждая клетка считывает ту часть кода, которая нужна ей. Выражаясь научным языком (а мы с вами уже продвинулись настолько, что научный язык нам понятен), можно регулировать экспрессию генов и фенотип, не изменяя при этом последовательности ДНК, то есть можно управлять считыванием, не меняя кода.

Раздел генетики, изучающий механизмы изменения экспрессии генов или фенотипа клетки без влияния на последовательность ДНК, называется эпигенетикой. У этой науки очень точное название, переводящееся как «над генетикой» (греческое «эпи-» означает расположение над чем-то, поверх чего-то). Термин «эпигенетика» ввел в 1942 году британский биолог Конрад Уоддингтон.

Над генетикой! Как метко выразился британский биолог Питер Медавар: «Генетика предполагает, а эпигенетика располагает». Природа может создавать какие угодно коды, но на деле все зависит от того, как именно эти коды будут реализованы.

Самое время заподозрить, что клетки обладают каким-то особым клеточным разумом, позволяющим им выбирать на хромосомах участки для считывания информации. Однако никакого клеточного разума не существует, все определяется химией. Впрочем, и наше разумное мышление тоже представляет совокупность химических процессов, но сейчас речь не об этом, а о механизмах эпигенетики.

Вспомните деактивацию ненужной второй Х-хромосомы у женщин, которая «упаковывается» в тельце Барра. Это один из механизмов эпигенетики, который называется ремоделированием [54]   Ремоделированием называется изменение существующей структуры чего-либо. хроматина. Чем компактнее упакована молекула ДНК в хроматине, тем меньше информации с нее считывается. Если свернуть молекулу в тугой клубок, каким является тельце Барра, то с молекулы ДНК нельзя будет считать вообще никакой информации.

Другой метод исключения ненужной информации – это метилирование ДНК, суть которого заключается в присоединении метильной группы [-CH 3] к азотистому основанию – цитозину, входящему в состав молекул ДНК. Метильная группа замещает один из атомов водорода в молекуле цитозина, и в результате образуется метилцитозин (точнее – 5-метилцитозин, но нам сейчас химические нюансы ни к чему, нам важно понимать суть процесса). Присоединение метильной группы к цитозину осуществляет фермент ДНК-метилтрансфераза.

Выше мы с вами говорили о промоторах – «стартовых площадках» на молекуле ДНК, откуда начинается считывание генетических кодов. Так вот, метилирование цитозина на промоторном участке препятствует считыванию информации с данного гена. Метильная группа «портит» стартовую площадку и делает ген неактивным до тех пор, пока под действием ферментов-деметилаз не произойдет обратный процесс – деметелирование цитозина (удаление метиловой группы). Проще говоря, когда ген перестает быть нужным, на него вешают метиловый «замок», а как только ген понадобится, «замок» снимают. Все просто и эффективно.

Примерно один процент наших генов постоянно блокирован посредством метилирования цитозина на промоторах. Общее суммарное количество метилированного цитозина в нашей ДНК составляет примерно 5 %.

Все эпигенетические методы в той или иной степени участвуют в процессе старения, ведь регуляция экспрессии генов является важной составной частью этого процесса. Теоретически (пока что теоретически, но от теории до практики, как известно, всего один шаг) можно замедлять старение организма, «включая» деактивированные гены. Точно так же управление метилированием ДНК может предотвращать развитие многих заболеваний или излечивать их. Так, например, деактивация генов KLF14, FHL2 и GNPNAT1 значительно снижает риск развития сахарного диабета второго типа [55]   Сахарный диабет второго типа (инсулиннезависимый диабет) – заболевание, характеризующееся хроническим повышением уровня глюкозы в крови, развивающееся в результате нарушения взаимодействия гормона инсулина, вырабатываемого поджелудочной железой, с клетками организма. Этот тип диабета называется «инсулиннезависимым», потому что в его основе лежит не пониженная выработка инсулина, а нарушение способности клеток усваивать глюкозу. . Метилирование ДНК представляет собой относительно простой процесс, и управлять им несложно, так что перспективы перед лечебным метилированием, как и перед всей медицинской генетикой, открываются широчайшие. В идеале, до которого наука когда-нибудь дойдет, профилактика всех заболеваний будет осуществляться еще во внутриутробном периоде путем подавления или же активации определенных генов.

Третий метод эпигенетического управления – это модификация гистонов. Гистонами называются ядерные белки, участвующие в упаковке молекул ДНК и в эпигенетической регуляции таких процессов, как транскрипция, репликация и репарация.

О транскрипции и репликации мы с вами уже говорили, а вот о репарации нет. Пора исправить это упущение. Репарацией [56]   От латинского reparatio – «восстановление». называется процесс ликвидации повреждений в молекулах ДНК, возникающих на протяжении жизни клетки. Если парочка атомов случайно отщепилась, или, скажем, произошел разрыв молекулы, то гистоны сразу же начинают ремонтные работы.

Терминальная, то есть концевая часть гистона представляет собой условный паспорт белка, его индивидуальный код, записанный сочетанием определенных аминокислот. Изменяя этот код, можно влиять на все процессы, происходящие с участием гистонов, начиная от упаковки молекул ДНК в хроматин и заканчивая… А вот где заканчиваются полномочия гистонов, пока еще не ясно. Их детальным изучением ученые занялись примерно два десятка лет назад, а с научной точки зрения это весьма маленький срок, особенно в такой «кропотливой» науке, как генетика. Не исключено, что в итоге гистоны окажутся в ответе за все-все-все, что происходит с ДНК и РНК. Во всяком случае, способность некоторых гистонов повышать вероятность метилирования ДНК уже доказана.

Как можно изменить код гистона?

Например, посредством уже известного вам метилирования одной из аминокислот, образующих код. Или же посредством ацетилирования, при котором один атом водорода в молекуле органического соединения замещается ацетильной группой [-CH3CO]. Или же посредством фосфорилирования, при котором в молекулу включается остаток ортофосфорной (фосфорной) кислоты [-РО4]. Не столь важно, какой именно остаток присоединяется к концевой части гистона. Важно то, к какой именно аминокислоте [57]   Для простоты мы говорим об аминокислотах в составе белковой молекулы, хотя правильнее было бы называть их не аминокислотами, а аминокислотными остатками, поскольку при образовании белковой молекулы каждая молекула аминокислоты отдает какие-то атомы, чтобы соединиться с двумя другими аминокислотами. он присоединяется. Проще говоря, модель замка, который вешается на аминокислоту, не имеет значения, главное, чтобы замок был повешен в нужном месте.